Un nouvel outil de surveillance des schémas de santé immunitaire au fil du temps a révélé comment une paire de thérapies à base d'inhibiteurs de points de contrôle fonctionne ensemble pour recruter de nouveaux lymphocytes T anticancéreux à chaque perfusion. Les résultats de l'utilisation du nouvel outil, développé par des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie et de l'Abramson Cancer Center (ACC) de Penn Medicine, ont été publiés aujourd'hui dans Cellule cancéreuseL’étude remet en question les hypothèses fondamentales sur la manière dont une combinaison courante de médicaments d’immunothérapie active différents types de cellules T pour vaincre le cancer et pourrait aider les chercheurs à mesurer plus précisément la réponse immunitaire dans les futurs essais cliniques.
L'immunothérapie a fait d'immenses progrès dans l'amélioration de la survie des patients atteints de mélanome avancé au cours de la dernière décennie, même si les chercheurs tentent toujours de comprendre pourquoi certains cancers répondent mieux que d'autres et de développer des thérapies qui entraînent moins d'effets secondaires. Cette étude s'est concentrée sur une combinaison d'immunothérapie particulière qui est devenue un pilier du traitement du mélanome : les inhibiteurs des points de contrôle PD-1 et CTLA-4.
Une nouvelle compréhension de la réponse des lymphocytes T
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires fonctionnent en libérant les lymphocytes T pour détecter et tuer les cellules cancéreuses. On pensait que ce type d’immunothérapie combinée fonctionnait en dotant une armée de lymphocytes T de la capacité à reconnaître et à combattre le cancer tout au long du traitement. Dans un sens, l’idée était que si ce groupe de lymphocytes T restait fort suffisamment longtemps, ils vaincraient le cancer, mais s’ils devenaient trop épuisés, ils perdraient la bataille. L’étude, qui a analysé les données de 36 patients traités par immunothérapie pour un mélanome avancé, a découvert que la thérapie combinée produit des vagues de nouveaux lymphocytes T – connue sous le nom de réponse clonale – à chaque dose, plutôt que de renforcer continuellement le même pool de lymphocytes T.
Nous avons constaté qu'après chaque perfusion, une nouvelle réponse immunitaire se produit, avec l'arrivée d'un nouveau groupe de lymphocytes T pour combattre le cancer. Considérez ces lymphocytes T comme une armée : chez de nombreux patients atteints de cancer, même lorsque leurs tumeurs se développent, des combattants expérimentés des lymphocytes T tentent de ralentir la progression des cellules cancéreuses ennemies. Nous les appelons « lymphocytes T épuisés » parce qu'ils se battent depuis très longtemps, mais ils sont d'élite parce qu'ils sont capables de survivre dans un environnement hostile et savent reconnaître et combattre les cellules cancéreuses.
Dr. Alexander Huang, auteur principal, professeur adjoint d'hématologie-oncologie et chercheur au Tara Miller Melanoma Center de l'ACC
On pensait généralement que certaines thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires renforceraient les lymphocytes T épuisés, les rajeunissant directement. Cependant, ces nouvelles données suggèrent que le blocage des points de contrôle immunitaires permet en fait d'attirer de nouvelles recrues des casernes pour combattre le cancer. Inversement, il arrive un moment où les nouvelles recrues des lymphocytes T ont toutes été envoyées et les casernes sont vides, et c'est à ce moment-là que le blocage des points de contrôle immunitaires peut devenir moins efficace.
Des recherches antérieures ont montré que les lymphocytes T épuisés, les combattants d’élite, proviennent d’une source appelée cellules progénitrices. L’immunothérapie anti-PD-1 puise dans cette source et finit par épuiser l’approvisionnement. Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont découvert que la thérapie anti-CTLA-4 complète les inhibiteurs du point de contrôle PD-1 en reconstituant l’approvisionnement en lymphocytes T épuisés par les progéniteurs, ajoutant ainsi davantage de combattants d’élite aux rangs.
Évaluation de la réponse immunitaire au fil du temps
Pour faire ces découvertes, l'équipe a développé un nouvel algorithme appelé Cyclone pour suivre la réponse immunitaire et les schémas au fil du temps en suivant les récepteurs uniques des cellules T individuelles. En examinant des échantillons de sang des mêmes patients, prélevés à différents moments de leur traitement, les chercheurs ont pu voir quelles cellules T se déplaçaient, restaient ou disparaissaient au cours du traitement de neuf semaines de chaque patient.
Cette approche permet également aux chercheurs d'évaluer l'ampleur de la réponse, notamment le nombre et le type de cellules immunitaires activées au fil du temps au fur et à mesure que les patients suivent un traitement. En comparaison, d'autres méthodes actuelles d'étude de la réponse immunitaire à cellule unique fournissent un « instantané » plus précis dans le temps.
« Nous pensons que cette méthode plus précise de surveillance immunitaire pourrait être appliquée aux essais cliniques de plusieurs manières », a déclaré Huang. « Par exemple, elle pourrait aider les chercheurs à mieux comprendre l'impact des nouveaux médicaments sur le système immunitaire ou à déterminer le dosage approprié nécessaire pour produire l'effet biologique requis, sans avoir à chercher la « dose maximale tolérée » et à exposer potentiellement les patients à une toxicité inutile. »
L'équipe de recherche envisage de postuler Cyclone dans les essais cliniques à venir pour de nouvelles approches d'immunothérapie du cancer, y compris des études néoadjuvantes où les cellules T peuvent être suivies dans des échantillons de sang et de tumeur, et de nouvelles combinaisons d'immunothérapie, telles que des médicaments ciblant PD-1 et LAG-3, un nouveau type de thérapie par inhibiteur de point de contrôle.
L'auteur principal de l'étude est Kevin Wang, étudiant en médecine dans le laboratoire de Huang. L'étude a été financée par les National Institutes of Health, notamment le Wistar/Penn SPORE in Skin Cancer (K08CA230157, R01CA273018, RO1CA258113, P50CA174523, P50CA261608, P30CA016520, R01CA244936, P50CA225450 et P30CA016087), la Tara Miller Melanoma Foundation, le Parker Institute for Cancer Immunotherapy et le Pew-Stewart Scholars Program in Cancer Research.
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