Dans cette étude révolutionnaire, les chercheurs découvrent comment des variantes génétiques ultra-rares, notamment dans les cellules cardiaques, jouent un rôle essentiel dans l’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les individus d’origine européenne.
Étude: Contribution d'une variante rare à l'héritabilité de la maladie coronarienne. Crédit d'image : Sergey Nivens/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans la revue Communications naturellesdes chercheurs étudient la contribution de variantes rares à l'héritabilité de la maladie coronarienne (MAC) en utilisant le séquençage du génome entier.
Sommaire
Quelles sont les causes de la coronaropathie ?
Le développement de la coronaropathie, l’une des principales causes de mortalité dans le monde, est largement déterminé par des facteurs de risque génétiques. Des études antérieures menées sur des populations européennes, par exemple, indiquent que l'héritabilité de la coronaropathie est d'environ 60 %.
Des études d'association à l'échelle du génome ont également identifié plusieurs variantes génétiques qui représentent une part importante de l'héritabilité de la coronaropathie. Cependant, bon nombre de ces variantes sont courantes, avec des fréquences d'allèles mineurs supérieures à 1 %, ce qui n'explique pas une part significative du risque génétique de coronaropathie. Des études récentes ont montré que des variantes génétiques rares, en particulier celles trouvées dans des régions non codantes, contribuent de manière significative à l'héritabilité de maladies complexes telles que la coronaropathie.
Le séquençage du génome entier a identifié des variantes ultra-rares avec moins de 0,1 % de fréquences alléliques mineures qui jouent un rôle de régulation des gènes, en particulier dans les tissus liés au cœur. En fait, des études épigénomiques unicellulaires ont également indiqué que les variantes associées à la coronaropathie sont enrichies en cellules cardiaques spécifiques.
À propos de l'étude
La présente étude visait à déterminer les contributions de variantes génétiques rares et ultra-rares à l'héritabilité de la coronaropathie à l'aide du séquençage du génome entier et à explorer leurs rôles dans les fonctions de régulation des gènes et la modification des protéines.
Les données sur la séquence du génome entier ont été obtenues à partir de l’ensemble de données TOPMed Freeze 9, qui comprend plus de 160 000 échantillons et environ 800 millions de variantes de nucléotides uniques. Seules les variantes avec au moins 10 lectures ont été incluses dans l'analyse.
Des interventions coronariennes documentées telles que l'angioplastie ou un pontage, ainsi que des cas d'infarctus du myocarde (IM) ou de décès dus à une maladie coronarienne, ont été utilisés pour identifier les cas de coronaropathie. Les témoins comprenaient des individus sans angine de poitrine, coronaropathie ou décès dû à une maladie coronarienne.
Pour éviter les biais, toutes les personnes apparentées ont été exclues de l'analyse et des mesures de contrôle de qualité strictes ont été appliquées à tous les échantillons. Une analyse en composantes principales a été utilisée pour déduire l’ascendance génétique, en se concentrant sur les données de 22 443 individus d’ascendance européenne comprenant plus de 28 millions de variantes autosomiques mononucléotidiques.
L'héritabilité de la coronaropathie a été estimée à l'aide du maximum de vraisemblance restreint basé sur le génome avec déséquilibre de liaison et stratification de la fréquence des allèles mineurs (GREML-LDMS) mis en œuvre dans le logiciel d'analyse des traits complexes à l'échelle du génome (GCTA).
Les scores de déséquilibre de liaison ont été calculés pour chaque variante de nucléotide. Ces valeurs ont ensuite été regroupées en fonction de leurs fréquences alléliques mineures et de leur déséquilibre de liaison. Ces résultats ont ensuite été utilisés pour calculer une matrice de parenté génétique afin d'estimer l'héritabilité.
Les variantes nucléotidiques uniques ont ensuite été classées en fonction des contraintes évolutives déterminées par les scores phyloP, les fonctions de régulation spécifiques aux cellules et leur impact prévu sur les protéines. Les variantes nucléotidiques uniques ont également été annotées en fonction de leur importance biologique.
Pour identifier les variantes génétiques qui ont contribué de manière significative au risque de coronaropathie, des comparaisons de variantes mononucléotidiques basées sur les contraintes évolutives, l'impact altérant les protéines et les fonctions de régulation cellulaire ont été utilisées.
Résultats de l'étude
L'héritabilité de la coronaropathie variait considérablement en fonction de l'ascendance génétique de l'individu et de la fréquence des variantes génétiques, avec une contribution significative des variantes ultra-rares. Cette analyse s'est concentrée sur les individus d'ascendance européenne, car les estimations de l'héritabilité de la coronaropathie étaient incohérentes lorsque les prédictions étaient basées sur la race et l'origine ethnique auto-inférées par rapport à l'ascendance génétiquement déduite.
L'héritabilité de la coronaropathie chez les individus d'ascendance européenne a été estimée à 23,9 %, qui a augmenté à 34,3 % lorsque les analyses ont été ajustées en fonction de la prévalence de la maladie. Environ 50 % de cette héritabilité a été attribuée à des variantes ultra-rares avec une fréquence allélique mineure de 0,1 % ou moins avec de faibles scores de déséquilibre de liaison. Ces variantes ultra-rares ont eu un effet plus important sur le risque de coronaropathie que les variantes courantes.
L'héritabilité de la CAD a été estimée à 25,5 % parmi de plus petits groupes d'individus d'ascendance africaine. Cependant, la contribution des variantes ultra-rares à l’héritabilité de la CAD était plus faible, à 15 %, chez les individus d’ascendance africaine que chez les individus d’ascendance européenne.
Les variants mononucléotidiques altérant les protéines ont contribué de manière disproportionnée à l’héritabilité de la coronaropathie. En outre, les variantes nucléotidiques uniques qui affectaient les éléments régulateurs des cellules de l'artère coronaire, telles que les cellules musculaires lisses et endothéliales, contribuaient également de manière significative au risque de coronaropathie.
Conclusions
Les résultats de l’étude mettent en valeur le rôle des variantes génétiques ultra-rares dans l’héritabilité de la coronaropathie, en particulier chez les individus d’ascendance européenne. Les variantes nucléotidiques uniques dotées de fonctions altérant les protéines ou celles situées dans des régions de régulation des gènes ont contribué de manière significative au risque de coronaropathie. À l’avenir, des recherches supplémentaires seront nécessaires pour examiner le rôle des variantes génétiques dans le risque de coronaropathie parmi diverses populations et individus d’ascendance mixte.
