Au cours de la dernière décennie, la stéatose hépatique non alcoolique, ou stéatose hépatique métabolique, qui touche environ 80 % des patients obèses, est devenue un important facteur de risque de cancer, notamment le carcinome hépatocellulaire (le cancer primitif du foie le plus fréquent dans le monde). Il n’existe pas de traitement pharmacologique spécifique de la stéatose hépatique non alcoolique et les options thérapeutiques du carcinome hépatocellulaire sont encore très limitées. De plus, le carcinome hépatocellulaire induit par la stéatose hépatique non alcoolique a été associé à un temps de survie plus court et à un stade tumoral plus avancé.
L’équipe de recherche Lipids&Liver de l’UPV/EHU-Université du Pays Basque, qui possède une vaste expérience dans l’étude des altérations métaboliques associées aux maladies du foie, a identifié deux nouvelles protéines, les facteurs de transcription E2F1 et E2F2, qui sont des contributeurs clés au développement de l’obésité. stéatose hépatique non alcoolique et sa progression vers un carcinome hépatocellulaire. L’étude, dirigée par le Dr Patricia Aspichueta, avec Francisco Gonzalez-Romero et Daniela Mestre (également de l’équipe Lipids&Liver) comme premiers signataires, a été publiée dans la prestigieuse revue à fort impact Cancer Research.
L’étude a révélé que les niveaux d’E2F1 et d’E2F2 étaient plus élevés dans le foie des patients obèses atteints de stéatose hépatique non alcoolique ou de carcinome hépatocellulaire que dans les foies sains, et que ces facteurs exercent un certain contrôle sur le métabolisme. En utilisant des modèles animaux soutenus par des modèles cellulaires, l’étude démontre que « l’absence d’E2F1 ou d’E2F2 entraîne une résistance (presque totale) au développement de la stéatose hépatique non alcoolique associée à une alimentation riche en graisses et à sa progression vers un carcinome hépatocellulaire », explique le Dr Aspichueta.
«Cette découverte est extrêmement importante car il n’existe pas encore de traitement spécifique et efficace pour la stéatose hépatique non alcoolique ou le carcinome hépatocellulaire», ajoute-t-elle. Par ailleurs, la prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique, facteur de risque de développement du carcinome hépatocellulaire, « est en augmentation, puisqu’entre 70 et 80 % des patients obèses souffrent de cette maladie », explique-t-elle.
Métabolisme lipidique altéré
Dans l’étude, qui a été menée en collaboration avec des chercheurs d’autres groupes espagnols et internationaux, « nous avons identifié les protéines E2F1 et E2F2, traditionnellement connues sous le nom d’activateurs de prolifération cellulaire, en tant que régulateurs clés de la consommation de lipides dans le foie. Cela signifie que lorsqu’un animal ou un modèle cellulaire est génétiquement modifié pour éliminer l’une ou l’autre de ces deux protéines, les acides gras hépatiques sont rapidement consommés par l’oxydation des lipides mitochondriaux», explique le Dr Aspichueta.
Chez les patients obèses atteints de stéatose hépatique non alcoolique ou de carcinome hépatocellulaire induit par une stéatose hépatique non alcoolique, une augmentation de E2F1 et/ou E2F2 crée une résistance à la consommation d’acides gras, qui sont stockés dans des gouttelettes lipidiques, générant ainsi de nouveaux altérations métaboliques. «Le mécanisme par lequel les facteurs E2F1 et E2F2 régulent la consommation de lipides dans le foie implique la protéine CPT2, qui est l’une de celles responsables de la canalisation des acides gras vers la mitochondrie pour la consommation. Par conséquent, des taux élevés d’E2F1 et d’E2F2 répriment la CPT2, empêchant les lipides de passer dans la mitochondrie et induisant leur stockage aux côtés d’autres métabolites pro-cancérigènes (acylcarnitines) », explique le médecin. Cette découverte identifie « E2F1 et E2F2 comme cibles thérapeutiques potentielles pour prévenir la progression de la stéatose hépatique non alcoolique et le développement du carcinome hépatocellulaire », conclut-elle.
Information complémentaire
L’étude a été dirigée par le Dr Patricia Aspichueta, chercheuse principale du groupe Lipides & Foie au Département de physiologie, au sein de la Faculté de médecine et d’infirmières, en collaboration avec d’autres groupes de l’UPV/EHU-Université du Pays basque, ISS Biocruces, CIC bioGUNE, ISS Biodonostia, l’hôpital universitaire Marqués de Valdecilla (Cantabrie), l’Université de Copenhague (Danemark), Ionis Pharmaceuticals (Carlsbad, Californie), CIBERehd, CIBERDEM et CIBERER.
