Dans une étude récente publiée dans Communication naturelledes chercheurs ont utilisé le dépistage virtuel basé sur l’intelligence artificielle (IA) pour découvrir le « F10 », un nouvel inhibiteur de myosine spécifique du cœur destiné à des traitements potentiels contre les maladies cardiaques et l’insuffisance cardiaque.
Étude: Découverte d’un nouveau modulateur de myosine spécifique du cœur utilisant un dépistage virtuel basé sur l’intelligence artificielle. Crédit d’image : PopTika/Shutterstock.com
Arrière-plan
L’activation des myofilaments cardiaques par Ca2+ subir des cycles de contraction-relaxation, au cours desquels les coups de force générés par l’attachement et le détachement des têtes de myosine des filaments épais aux filaments d’actine conduisent à un mouvement musculaire ou la disponibilité de la myosine au cours de cette procédure est compliquée par son interaction avec des protéines telles que la titine et la liaison cardiaque de la myosine protéine-C (cMyBP-C).
La myosine peut également former un « état super détendu » (SRX) qui minimise l’activité de l’adénosine triphosphatase (ATPase) pour une meilleure efficacité énergétique.
Un dysfonctionnement de cette structure pourrait conduire au développement de maladies cardiovasculaires et ouvre la voie à la conception d’un nouveau traitement de l’insuffisance cardiaque ciblant les fonctions de la dysmiosine.
Contrairement aux traitements traditionnels axés sur les symptômes, les modulateurs de la myosine s’attaquent directement aux causes sous-jacentes, avec potentiellement moins d’effets secondaires.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour approfondir la compréhension de l’interaction complexe entre les états structurels et fonctionnels de la myosine cardiaque et pour optimiser de nouveaux modulateurs de la myosine comme le « F10 » pour des traitements plus efficaces et minimisant les effets secondaires des maladies cardiaques et de l’insuffisance cardiaque.
À propos de l’étude
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé une méthode de criblage virtuel à haut débit (VHTS) basée sur l’IA, utilisant la plateforme AtomNet® d’Atomwise, pour évaluer une bibliothèque organisée de plus de 4 millions de petites molécules.
La myosine bêta-cardiaque humaine était au centre de l’intérêt de ces molécules pour tester leur efficacité sur le site de liaison d’Omecamtiv Mercarbil.
Les 200 molécules les mieux sélectionnées parmi cette vaste collection satisfaisaient à la règle des cinq de Lipinski et ont donc été sélectionnées comme substances de type médicament. Les modulateurs de la myosine ont été identifiés en testant ces composés sélectionnés à l’aide d’un test biochimique.
Les tests biochimiques ont été réalisés en utilisant de la myosine S1 cardiaque bovine et de la F-actine squelettique de lapin. Ces composés de test ont été mélangés séparément avec un mélange enzymatique de lactate déshydrogénase, de myosine cardiaque bovine S1 et de pyruvate kinase dans une seule plaque noire d’une demi-surface de 96 puits.
De même, les plaques de test avaient un contrôle négatif (diméthylsulfoxyde (DMSO) uniquement) et un contrôle positif (Blebbistatine). Un mélange de substrats a été utilisé pour initier ces réactions et leur étendue a été déterminée grâce à des mesures d’intensité du NADH à différents moments.
Ce processus a permis l’identification de composés qui modulent l’activité ATPase de la myosine cardiaque.
De plus, des myofibrilles démembranées préparées à partir de ventricules bovins ont été utilisées pour évaluer l’activité ATPase des composés sélectionnés. Ces myofibrilles ont été testées dans une configuration de test identique, fournissant des informations sur les effets des composés sur l’activité ATPase myofibrillaire à l’état d’équilibre.
Cette approche globale, combinant le criblage piloté par l’IA avec la validation biochimique, a permis aux chercheurs d’identifier efficacement de nouveaux modulateurs cardiaques de la myosine ayant des applications thérapeutiques potentielles.
Résultats de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé l’IA pour examiner une bibliothèque virtuelle d’environ quatre millions de composés à la recherche de modulateurs potentiels de la myosine cardiaque. Cette méthode a permis de développer un nouveau composé appelé F10, qui inhibe de manière significative l’activité ATPase dans la myosine cardiaque.
F10 a été sélectionné après avoir analysé son interaction avec le site de liaison Omecamtiv Mecarbil sur la myosine β-cardiaque humaine, en tenant compte de facteurs tels que les donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène et les caractéristiques hydrophobes.
Cependant, l’évaluation complémentaire a révélé que 10 μmol·L−1 de F10 a inhibé l’activité ATPase dans les myosines cardiaques bovines d’environ 44 %. L’analyse dose-réponse a montré qu’il était efficace à 21 μmol L−1(CI50).
Ce composé ne ressemblait pas aux effecteurs connus de la myosine et semblait être un nouvel échafaudage chimique. Curieusement, F10 a diminué de manière significative le taux maximal d’hydrolyse de l’ATP sans affecter l’affinité de la myosine S1 pour la F-actine.
Cette spécificité a été en outre soulignée par l’impact différentiel de F10 sur l’activité ATPase à travers diverses isoformes de myosine dans différents types de muscles, mettant en évidence sa spécificité pour la myosine cardiaque.
La présente étude a également étudié le mécanisme d’inhibition du F10. Dans ce cas, des expériences de renouvellement de nucléotides uniques ont montré que la libération de nucléotides de la myosine cardiaque était ralentie en raison de l’effet créé par F10 dans la stabilisation de l’état SRX de la myosine.
L’effet structurel de F10 sur les trabécules ventriculaires démembranées du rat, qui diminuait la tension isométrique active maximale et modifiait l’orientation des têtes de myosine, impliquait que ces protéines étaient stabilisées à l’état OFF.
De plus, ils ont noté que F10 réduisait presque immédiatement la pression systolique ventriculaire gauche des cœurs de rats perfusés par Langendorff, mais ne provoquait aucun changement dans la fréquence cardiaque ou la perfusion coronaire. Notamment, les effets du F10 étaient réversibles et plus rapides en termes d’apparition et de compensation par rapport au Mavacamten, un autre inhibiteur de la myosine.
L’analyse de la relation structure-activité de l’étude a fourni des informations sur le mécanisme de liaison et d’inhibition du F10. L’amarrage informatique a suggéré plusieurs interactions possibles de F10 dans le domaine moteur de la myosine.
De plus, les variations dans la structure chimique du F10 ont conduit à des différences dans l’activité inhibitrice, renforçant l’idée du site de liaison de l’OM comme cible pour le développement de modulateurs de la myosine.
Cette recherche témoigne du potentiel de l’IA dans la découverte de médicaments, en particulier pour les modulateurs cardiaques de la myosine.
Les résultats présentent le F10 comme un nouvel inhibiteur de la myosine cardiaque et ouvrent la voie au développement de nouveaux agents thérapeutiques ciblant la myosine cardiaque pour le traitement des maladies cardiaques.
L’étude met en valeur l’utilité de l’IA pour identifier de nouveaux composés et fournit un cadre pour une exploration future dans ce domaine.
