De nouveaux travaux menés par des chercheurs de Columbia ont bouleversé un principe classique de la génétique et révélé pourquoi certaines personnes porteuses de gènes pathogènes ne présentent aucun symptôme.
Chaque étudiant en biologie apprend que chaque cellule de notre corps (à l’exception des spermatozoïdes et des ovules) contient deux copies de chaque gène, une de chaque parent, et que chaque copie joue un rôle égal dans la cellule.
La nouvelle étude montre que certaines cellules sont souvent biaisées lorsqu'il s'agit de certains gènes et inactivent la copie d'un parent. Le phénomène a été découvert il y a environ dix ans, mais la nouvelle étude montre comment il peut influencer l’évolution de la maladie. Les chercheurs de Columbia ont examiné certaines cellules immunitaires de personnes ordinaires pour obtenir une estimation du phénomène et ont découvert que ces cellules avaient inactivé la copie maternelle ou paternelle d'un gène pour un gène sur 20 utilisé par la cellule.
« Cela suggère qu'il y a plus de plasticité dans notre ADN que nous ne le pensions auparavant », déclare Dusan Bogunovic, responsable de l'étude, professeur d'immunologie pédiatrique au Vagelos College of Physicians and Surgeons de l'Université Columbia.
Ainsi, dans certaines cellules de votre corps, un gène sur 20 peut représenter un peu plus de maman, un peu moins de papa, ou vice versa. Et pour rendre les choses encore plus compliquées, cela peut être différent dans les globules blancs et dans les cellules rénales, et cela peut peut-être changer avec le temps. »
Dusan Bogunovic, professeur, immunologie pédiatrique, Collège Vagelos des médecins et chirurgiens, Université Columbia
Les résultats ont été publiés le 1er janvier dans la revue Nature.
Pourquoi c'est important
La nouvelle étude explique une énigme de longue date en médecine : pourquoi certaines personnes ayant hérité d'une mutation pathogène présentent-elles moins de symptômes que d'autres ayant la même mutation ? « Dans de nombreuses maladies, nous verrons que 90 % des personnes porteuses d'une mutation sont malades, mais 10 % des personnes porteuses de la mutation ne tombent pas du tout malades », explique Bogunovic, un scientifique qui étudie les enfants atteints de troubles immunologiques rares à l'université. Centre médical Irving de l'Université Columbia.
En faisant appel à une équipe internationale de collaborateurs, les chercheurs ont étudié plusieurs familles présentant différentes maladies génétiques affectant leur système immunitaire. Dans chaque cas, la copie pathogène était plus susceptible d’être active chez les patients malades et supprimée chez les parents en bonne santé ayant hérité des mêmes gènes.
« Il y avait des spéculations selon lesquelles ce biais en faveur d'une copie ou d'une autre pourrait expliquer de grandes différences dans la gravité d'une maladie génétique, mais aucune preuve expérimentale n'existait jusqu'à présent », explique Bogunovic.
Bien que les travaux actuels n'aient porté que sur les cellules immunitaires, Bogunovic affirme que le biais sélectif en faveur de la copie maternelle ou paternelle d'un gène n'a pas affecté uniquement les gènes liés au système immunitaire. « Nous ne constatons pas de préférence pour les gènes immunitaires ou toute autre classe de gènes, nous pensons donc que ce phénomène peut expliquer la grande variabilité de la gravité de la maladie que nous observons dans de nombreuses autres maladies génétiques », dit-il, ajoutant « cela pourrait être simplement le la pointe de l'iceberg. »
Ce phénomène pourrait contribuer à expliquer les maladies accompagnées de poussées, comme le lupus, ou celles qui apparaissent suite à des déclencheurs environnementaux. Cela pourrait également jouer un rôle dans le cancer.
Changer l’avenir des traitements des maladies génétiques ?
Les résultats de l'étude suggèrent un tout nouveau paradigme pour diagnostiquer et peut-être même traiter les maladies héréditaires.
Les chercheurs proposent d'élargir la caractérisation standard des maladies génétiques pour inclure les « transcriptotypes » des patients, leurs modèles d'activité génétique, en plus de leurs génotypes.
« Cela change le paradigme des tests au-delà de votre ADN et de votre ARN, qui, comme nous l'avons montré dans notre étude, n'est pas égal dans tous les types de cellules et peut changer avec le temps », explique Bogunovic.
Si les chercheurs parviennent à identifier les mécanismes à l'origine de l'inactivation sélective des gènes, ils pourraient également être en mesure de traiter les maladies génétiques d'une nouvelle manière, en modifiant le modèle d'expression génique d'un patient pour supprimer la copie indésirable. Tout en soulignant que de telles stratégies sont encore loin d'être utilisées en clinique, Bogunovic est optimiste : « Au moins, en culture cellulaire en laboratoire, nous pouvons le faire, donc une telle manipulation est quelque chose qui pourrait transformer la maladie génétique d'une personne en une non-maladie, en supposant que nous réussissent. »
