Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ICIS), une forme puissante d'immunothérapie, ont révolutionné le traitement du cancer en libérant le propre système immunitaire du corps pour lutter contre les tumeurs. Ces composés ciblent le ligand de mort cellulaire programmé 1 (PD-L1), une protéine de surface généralement trouvée sur les cellules tumorales, ce qui permet aux tumeurs d'éviter la reconnaissance par les cellules T immunitaires. En perturbant la fonction de PD-L1 avec des anticorps spécialement adaptés, les stratégies basées sur l'ICI ont apporté de l'espoir à d'innombrables patients atteints de cancer. Cependant, malgré leur succès indéniable, ces traitements ne fonctionnent pas pour tout le monde. De nombreux patients ne répondent pas à l'immunothérapie, et les scientifiques ont du mal à comprendre pourquoi certaines personnes en bénéficient tandis que d'autres ne le font pas.
Bien que de nombreuses recherches se soient concentrées sur les caractéristiques des tumeurs et des patients qui pourraient influencer la réponse au traitement, moins d'attention a été accordée à la façon dont les médicaments eux-mêmes pourraient influencer leur succès au traitement. Différents médicaments d'anticorps, même ceux ciblant la même voie immunitaire, peuvent avoir des propriétés variables qui ont un impact subtilement ou radicalement sur leur efficacité. Ceux-ci incluent les différences dans la durée de leur séjour dans le corps, la façon dont ils atteignent les tumeurs, et peut-être surtout, quelles autres fonctions cellulaires ils pourraient déclencher au-delà de leur cible prévue.
Dans ce contexte, une équipe de recherche dirigée par le professeur adjoint Yuta Tamemoto et le professeur Hiroto Hatakeyama de la Graduate School of Pharmaceutical Sciences de l'Université de Chiba, au Japon, ont étudié les facteurs qui affectent les performances des anticorps anti-PD-L1. Leurs résultats ont été mis à disposition en ligne le 22 mai 2025 et ont été publiés dans le volume 679 de la Journal international de pharmaceutique le 30 juin 2025.
Les chercheurs ont décidé de comprendre pourquoi deux anticorps monoclonaux anti-PD-L1 différents, tous deux conçus pour bloquer l'évasion immunitaire du cancer via le même mécanisme, ont montré des résultats très différents dans des modèles de laboratoire. En particulier, ils se sont concentrés sur une puissante réponse immunitaire appelée cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). En termes simples, ADCC est un mécanisme qui se déclenche lorsqu'une cellule est couverte d'anticorps; Cela suscite une forte réponse immunitaire qui entraîne la mort de la cellule, généralement médiée par des cellules tueuses naturelles.
L'équipe a comparé deux anticorps monoclonaux anti-PD-L1 spécifiques: MIH6, qui a une activité ADCC minimale, et 10F.9G2, qui présente une forte activité ADCC. Dans un modèle tumoral de souris, le MIH6 était remarquablement efficace, inhibant la croissance tumorale de plus de 90%. En revanche, 10F.9G2 n'a montré qu'un léger effet sur la croissance tumorale, malgré le ciblage de la même voie immunitaire. Initialement, les chercheurs ont étudié si les différences dans la façon dont les anticorps se sont liés aux cellules cibles ou à la façon dont ils se sont déplacés dans le corps pourraient expliquer cette disparité. Alors que le MIH6 s'est lié plus fortement aux cellules cancéreuses et est resté dans la circulation sanguine plus longtemps, ces différences seules n'étaient pas suffisantes pour tenir compte des différences drastiques dans les résultats du traitement.
En ce qui concerne l'ADCC comme explication possible, les chercheurs ont découvert que 10F.9G2, celui avec une forte activité ADCC, réduisait de manière inattendue le nombre de cellules immunitaires antitumorales appelées cellules T CD8 +. Cela se produit parce que PD-L1, la cible de ces anticorps, est présent non seulement sur les cellules cancéreuses mais aussi sur des cellules T saines. Lorsque des anticorps avec une activité ADCC élevée se lient à PD-L1 sur les cellules T, elles déclenchent par inadvertance la destruction d'un composant essentiel du système immunitaire.
Cette constatation révèle que si l'ADCC est souvent un mécanisme secondaire souhaité pour tuer les cellules cancéreuses dans les thérapies ICI, elle peut provoquer un effet préjudiciable «hors cible» lors du ciblage des molécules de point de contrôle immunitaire. « Nos résultats mettent en évidence la nécessité critique de considérer l'activité ADCC lors de la conception ou de la sélection de la thérapie d'anticorps pour le blocage des points de contrôle immunitaire, en particulier dans l'immunothérapie contre le cancer,« dit le Dr Tamemoto.
En mettant en lumière cet effet secondaire indésirable, cette étude pourrait aider les scientifiques à améliorer les thérapies basées sur l'ICI grâce à la sélection minutieuse des caractéristiques des anticorps basées sur les caractéristiques des patients au niveau moléculaire. « Si nous évaluons l'expression de PD-L1 sur les cellules T et déterminons si les anticorps monoclonaux anti-PD-L1 avec activité ADCC sont appropriés dans chaque cas, il peut être possible de sélectionner les anticorps optimaux pour chaque patient,« Explique le Dr Tamemoto. »Par des anticorps d'ingénierie qui évitent d'endommager les cellules immunitaires essentielles, nous pouvons être en mesure de minimiser les effets secondaires et de maximiser l'efficacité de l'immunothérapie contre le cancer. «
D'autres efforts de recherche sur ces mécanismes peuvent ouvrir la voie à une amélioration du traitement du cancer.
