Une enzyme appelée Fic, dont le rôle biochimique a été découvert à UT Southwestern il y a plus d’une douzaine d’années, semble jouer un rôle crucial dans l’orientation de la réponse cellulaire au stress, selon une nouvelle étude. Les conclusions, publiées dans PNASpourrait éventuellement conduire à de nouveaux traitements pour diverses maladies.
Nous pensons que Fic agit comme un thermostat qui ajuste la réponse d’une cellule aux facteurs de stress. Si nous pouvions prendre le contrôle de ce thermostat et le régler comme nous le voulons dans différents tissus, nous pourrions un jour être en mesure de ralentir ou même d’arrêter la progression de certaines maladies. »
Amanda Casey, Ph.D., professeure adjointe de biologie moléculaire et ancienne boursière postdoctorale au laboratoire Orth de l’UTSW
Le Dr Casey a codirigé cette étude avec Kim Orth, Ph.D., professeur de biologie moléculaire et chercheur à l’Institut médical Howard Hughes.
Découvert à l’origine dans le Vibrio parahaemolyticus bactérie connue pour provoquer des intoxications alimentaires, Fic est depuis longtemps un centre d’intérêt du laboratoire Orth. En 2009, le Dr Orth et ses collègues ont publié le premier article montrant que Fic est impliqué dans un processus appelé AMPylation, dans lequel cette enzyme facilite le transfert d’un groupe phosphate et adénosine à d’autres protéines, modifiant leur activité. Les chercheurs ont rapidement découvert que les animaux, des vers aux humains, possédaient également une enzyme Fic.
La recherche sur les mouches des fruits a suggéré que Fic semblait être important pour la résilience au stress et la récupération. Un article publié en 2018 par le Dr Orth et le Dr Helmut Krämer, Ph.D., professeur de neurosciences et de biologie cellulaire à l’UTSW, et leurs collègues ont montré que les mouches constamment exposées à une lumière vive, qui endommage leurs yeux, subissaient des dommages permanents si leur Le gène Fic a été supprimé par génie génétique. Cependant, le rôle de cette enzyme chez les mammifères n’était pas clair.
Pour répondre à cette question, les chercheurs ont conçu un modèle de souris sans gène Fic. Ces animaux étaient initialement impossibles à distinguer des compagnons de portée atteints de Fic et semblaient en bonne santé. Cependant, lorsque les chercheurs ont fait jeûner les animaux pendant 14 heures, puis leur ont permis de manger autant qu’ils le voulaient pendant deux heures – un facteur de stress pour le pancréas, qui contrôle la glycémie et produit des enzymes digestives clés – des analyses de sang sur les animaux déficients en Fic ont montré une réponse au stress beaucoup plus élevée que les animaux avec Fic. Une enquête plus approfondie a montré qu’une voie moléculaire appelée réponse protéique dépliée (UPR) – qui s’active lorsque les cellules stressées ne peuvent pas suivre le repliement des protéines nouvellement générées – était plus fortement activée chez les animaux déficients en Fic.
Les chercheurs ont fait des découvertes similaires lorsque les modèles de souris ont été dosés avec un médicament appelé céruléine, qui agit sur le pancréas pour forcer une augmentation de la production d’enzymes digestives. Bien que les animaux avec Fic et ceux sans pancréatite aient développé, ceux sans cette enzyme avaient une maladie significativement pire, accompagnée d’un UPR significativement plus fort.
Fait intéressant, bien que les animaux atteints de Fic aient récupéré rapidement, ceux sans Fic ont développé des cicatrices permanentes dans leur pancréas – un signe de résistance au stress nettement inférieure, a déclaré le Dr Casey.
Le Dr Orth a ajouté qu’une réponse au stress cellulaire incontrôlée et l’UPR jouent un rôle dans de nombreuses maladies, notamment le cancer, le syndrome métabolique, l’athérosclérose, la dégénérescence rétinienne et divers troubles neurodégénératifs.
« Si nous pouvons déterminer comment le » thermostat de stress « est réglé, nous pourrions l’ajuster à la hausse ou à la baisse dans diverses maladies où la réponse au stress est un facteur », a-t-elle déclaré.
Hillery F. Gray, Suneeta Chimalapati, Genaro Hernandez, Andrew Moehlman, Nathan Stewart, Hazel A. Fields, Burak Gulen, Kelly A. Servage, Karoliina Stefanius, Aubrie Blevins, Bret Evers et Helmut sont d’autres chercheurs de l’UTSW qui ont contribué à cette étude. Kramer.
