Chez les mammifères, les interférons (IFN) assurent la médiation du principal mécanisme de défense contre l’invasion virale. Jusqu’à présent, trois types d’IFN ont été identifiés, parmi lesquels le type I (IFN-I), le type II (IFN-II) et le type III (IFN-III).
Étude: Les signatures immunitaires différentielles induites par le sous-type d’interféron-α sont associées à la suppression de l’infection par le SRAS-CoV-2. Crédit d’image : Maryna Olyak / Shutterstock.com
Contexte
L’IFN-I active les réponses antivirales initiales grâce aux récepteurs de surface omniprésents IFNAR, qui se composent de deux sous-unités, dont IFNR1 et IFNR2. Parmi les cinq types d’IFN-I, l’IFNa exprime 12 sous-types avec différentes puissances antivirales et antiprolifératives. Bien que la cause de cette variation reste largement insaisissable, diverses affinités de récepteur et interfaces d’interaction ont été suggérées.
La thérapeutique IFN-I est actuellement proposée comme option de traitement d’urgence contre l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Les essais cliniques ont démontré la sensibilité du SRAS-CoV-2 à l’IFN-I ; cependant, les variantes émergentes du SARS-CoV-2 ont défié les mécanismes immunitaires de l’hôte, y compris la capacité d’échapper à la cascade de signalisation IFN-I.
Une étude récente publiée dans Actes de l’Académie nationale des sciences analysé les sous-types d’IFNa pour leur potentiel thérapeutique contre le SRAS-CoV-2 et identifié les signatures et mécanismes immunitaires sous-jacents.
Résultats de l’étude
Sur la base de la puissance antivirale dérivée de cellules provenant d’un primate non humain, les sous-types d’IFNa ont été regroupés en trois classes, à savoir faible, moyenne et élevée. Les sous-types d’IFNa ont ensuite été classés en fonction de l’activité antivirale spécifique du SRAS-CoV-2 à l’aide de cellules épithéliales des voies respiratoires humaines (hAEC).
Les sous-types d’IFNa 5, 4, 14 et 13 ont démontré une forte activité antivirale, tandis que les sous-types d’IFNa 17, 2, 7 et 21 ont montré une activité antivirale modérée. De plus, les sous-types d’IFNa 10, 16, 6 et 1 ont montré de faibles réponses antivirales, et les sous-types d’IFNa 2, 4, 5 et 14 ont montré des effets antiviraux supérieurs à ceux de l’IFNa8 et l3. Pris ensemble, ces résultats démontrent que chaque sous-type d’IFNa induit différentes réponses biologiques contre le SRAS-CoV-2.
Par rapport aux cellules traitées par le contrôle, plusieurs différences ont été observées dans le nombre de gènes régulés à la hausse et à la baisse lorsqu’ils sont traités avec des sous-types d’IFNa. Des expressions géniques plus élevées impliquant des réponses immunitaires antivirales ont été analysées à l’aide de la voie Gene Ontology (GO).
IFNa17, par exemple, régulait le codage génétique pour la traduction, ce qui était contraire aux autres sous-types. Comparativement, IFNa5 a démontré la régulation génétique la plus forte des voies d’activation et de signalisation des lymphocytes.
Lors de l’évaluation des activités antivirales, ces IFN, les sous-types d’IFNa 1, 6, 10 et 16, qui sont tous considérés comme des sous-types antiviraux faibles, ont présenté des valeurs d’expression plus faibles de gènes spécifiques stimulés par l’interféron (ISG) par rapport à l’expression plus élevée dans le milieu. et les sous-types IFNa forts.
Deux groupes ont été différenciés entre les sous-types d’IFN faible et intermédiaire à élevé. Dans le sous-type d’IFN antiviral faible, ISG15, MX1, IFI27 et d’autres ont montré des valeurs d’expression plus faibles, tandis que IFIT1, IFIT2 et MX2, ainsi que d’autres, ont présenté une régulation à la hausse dans les sous-types intermédiaires-élevés et une régulation à la baisse dans l’IFN antiviral faible sous-types.
Lors de l’identification des signatures immunitaires corrélées à l’activité anti-SARS-CoV-2, l’IFNa5 exprimait les gènes les plus exceptionnels, suivis du sous-type l3. Lors de la comparaison des sous-types haut, moyen et bas, 19 gènes, dont OAS2 et MX1, ont été trouvés dans tous les sous-types.
Lorsque des IFNa antiviraux élevés ont été comparés à d’autres sous-types, 42 gènes exprimés de manière différentielle (DEG) ont été signalés dans le groupe antiviral élevé avec des régulations exclusives à la hausse ou à la baisse – y compris des gènes codant pour la transduction du signal, la transcription et les processus métaboliques ainsi que des ARN non codants et RNasel. Ces observations illustrent des signatures immunitaires spécifiques aux sous-types en corrélation avec leur activité antivirale différentielle.
Les cellules épithéliales primaires des voies respiratoires humaines (hAEC) prétraitées avec des IFN sélectionnés à différents moments ont révélé un regroupement dépendant du donneur et/ou de l’infection et du temps. Des peptides viraux qui sont en corrélation avec des titres viraux dépendants du donneur ont été identifiés.
Après un traitement avec IFNa5 et IFNl3, aucun peptide SARS-CoV-2 n’a pu être trouvé chez aucun des donneurs. Selon la stimulation de l’IFN, les cellules prétraitées des sous-types d’IFN ont illustré la régulation à la hausse ou à la baisse d’une gamme de protéines par rapport aux hAEC non traitées.
À l’exception de l’IFNa16, tous les autres IFN ont révélé des réponses immunitaires antivirales enrichies lors de l’analyse GO de protéines différentiellement abondantes à différents moments. Plus précisément, l’IFNa16 a montré une induction des protéines régulatrices des lymphocytes.
À 72 heures après le traitement avec IFNa5 et IFNl3, les voies de localisation protéolytique, métabolique et protéique ont été enrichies. IFN signalant des protéines régulées à la hausse, notamment MX1, ISG15, 1SG20, IFI35 et STAT1, qui étaient toutes considérées comme régulées tout ou rien et n’ont été trouvées qu’après des traitements avec IFNa5, IFNa7 et IFNl3.
Divers mucines et facteurs de complément ont été accentués par le SRAS-CoV-2 qui ne dépendait pas du traitement IFN et des titres viraux. Inversement, le traitement avec IFNa5 et IFNl3 était inefficace sur les réponses immunitaires antivirales telles que la présentation de l’antigène, la régulation lymphocytaire, la signalisation IFN ou la signalisation du facteur nucléaire-kB.
Les protéines incluses dans d’autres voies telles que la protéolyse ou l’exposition à l’antigène par le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) de classe I semblaient être peu représentées sous infection virale dans les échantillons traités avec IFNa5. Cette observation était peu visible dans les échantillons traités avec l’IFN13.
Des molécules effectrices antivirales associées à une régulation à la baisse des processus viraux, des processus effecteurs immunitaires et de la signalisation IFN-I ont été mises en évidence. Les chercheurs ont identifié plusieurs molécules effectrices cellulaires antivirales avec une activité antivirale puissante qui s’est avérée capable de contrôler l’infection par le SRAS-CoV-2.
Lors de l’étude des effets pré- et post-traitement sur une infection virale établie en combinant le remdesivir avec IFNa5 ou IFNa2, une activité antivirale additive qui a entraîné une inhibition virale de plus de 90 %. Comparativement, le post-traitement a entraîné une réduction additive et dose-dépendante des titres viraux de 70 %. La combinaison de doses faibles, moyennes et élevées de remdesivir avec IFNa5 a également entraîné un effet additif sur l’inhibition virale.
Une évaluation plus poussée de l’effet thérapeutique de l’IFNa5 chez des souris avec des poumons fœtaux transplantés a montré une réduction significative des titres viraux. Pris ensemble, ces résultats soutiennent les traitements combinés comme approche thérapeutique alternative pour altérer la réplication virale du SRAS-CoV-2.
conclusion
L’étude fournit des données sur les réponses immunitaires de l’hôte médiées par l’IFN-I, qui aideront à développer des modalités thérapeutiques modifiées contre l’infection par le SRAS-CoV-2.
