La dopamine, un produit chimique qui envoie des messages entre différentes parties du cerveau et du corps, joue un rôle clé dans une variété de maladies et de comportements en interagissant avec les récepteurs des cellules. Mais malgré leur importance en physiologie et en pathologie, la structure de ces récepteurs encastrés dans une membrane phospholipidique – leur environnement naturel à la surface cellulaire – était inconnue. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'UT Southwestern révèle la structure de la forme active d'un type de récepteur de dopamine, connu sous le nom de D2, intégré dans une membrane phospholipidique.
Ces résultats marquants, publiés aujourd'hui dans La nature, pourrait avoir des implications pour la recherche fondamentale et pour la conception de médicaments pour le traitement d'affections dans lesquelles le récepteur D2 joue un rôle fondamental, notamment la maladie de Parkinson, la psychose et la toxicomanie.
Le responsable de l'étude, Daniel Rosenbaum, Ph.D., professeur agrégé de biophysique et de biochimie à l'UT Southwestern Medical Center, explique qu'une seule étude précédente avait élucidé la structure du récepteur D2. Cette recherche, publiée en 2018, a examiné cette structure sous sa forme inactive, liée à un médicament souvent utilisé pour traiter la schizophrénie et d'autres troubles mentaux et de l'humeur. Il a utilisé une technique connue sous le nom de cristallographie aux rayons X pour déterminer la structure globale et les molécules de détergent pour purifier le récepteur en tant que molécule individuelle. Cependant, des études antérieures ont montré qu'une fois que les récepteurs D2 sont rendus solubles dans le détergent et laissés sous forme de constructions flottantes, leur capacité à se lier à des molécules cibles telles que la dopamine et leurs analogues est compromise, conduisant à des inexactitudes potentielles dans la structure.
Pour éviter cet inconvénient et examiner de plus près le récepteur D2, Rosenbaum et ses collègues ont génétiquement modifié une forme du récepteur qui était significativement plus stable que la forme native. Ensuite, après avoir produit ces récepteurs dans les cellules, ils ont permis à certains de se lier à un composé appelé bromocriptine, un médicament qui active les récepteurs D2 et est utilisé pour traiter une variété de conditions, notamment la maladie de Parkinson, les tumeurs hypophysaires et l'hyperprolactinémie. Après avoir purifié ces récepteurs activés dans un détergent, ils les ont incorporés dans de petites parcelles de membrane phospholipidique, un environnement semblable à leur natif dans les membranes cellulaires. Ils ont ensuite examiné le récepteur D2 à l'aide de la microscopie cryoélectronique, une technique qui utilise des faisceaux d'électrons délivrés à des températures très froides pour déchiffrer les structures des molécules et des matériaux à l'échelle atomique.
Leurs résultats ont montré des caractéristiques similaires à d'autres récepteurs de la même classe, une famille de protéines appelées récepteurs couplés aux protéines G. Comme d'autres récepteurs similaires, le récepteur D2 serpente à travers la membrane phospholipidique, exposant les domaines de chaque côté de la membrane. Cependant, il a également montré des différences clés, telles que des parties enfouies dans le feuillet interne de la membrane, des chaînes latérales ordonnées d'acides aminés dans les régions interfaciales de la membrane et l'ancrage lipidique de la protéine à laquelle le récepteur est couplé à l'intérieur de la membrane. La bromocriptine de liaison a modifié une partie du récepteur pour accueillir cette molécule, modifiant considérablement sa conformation.
Rosenbaum note que de futures études seront nécessaires pour comparer et contraster ces résultats avec d'autres types de récepteurs de la dopamine afin de mieux comprendre leurs points communs et leurs différences. Ensemble, dit-il, ces résultats pourraient être une aide énorme dans la conception de médicaments, où le développement de molécules qui correspondent précisément à un type de récepteur peut maximiser les effets thérapeutiques tout en évitant les effets secondaires. Des médicaments spécialement conçus pourraient améliorer considérablement les thérapies actuelles pour la grande variété de conditions dans lesquelles la dopamine joue un rôle, notamment le dysfonctionnement cognitif, la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, la toxicomanie, la psychose et le trouble déficitaire de l'attention.
Ce n'est que la première structure d'un récepteur de dopamine activé, mais elle pourrait servir de cadre pour concevoir et modifier de nouvelles classes de composés susceptibles de modifier l'activité de ces types de récepteurs. «
Daniel Rosenbaum, Ph.D., professeur agrégé de biophysique et de biochimie à l'UT Southwestern Medical Center
Rosenbaum est un boursier Eugene McDermott en recherche médicale.
D'autres chercheurs de l'UTSW qui ont contribué à cette étude sont Jie Yin, Punita Kumari et Xiao-chen Bai.
La source:
Centre médical UT Southwestern
