Dans une étude récente publiée sur le bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont évalué les interactions du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) Omicron et des variants de type sauvage (wt) avec le récepteur de l’enzyme humaine de conversion de l’angiotensine 2 (hACE2).
Étudier: L’affinité de liaison améliorée de la protéine de pointe d’Omicron avec le récepteur hACE2 est le facteur clé derrière sa virulence accrue. Crédit d’image : Fit Ztudio/Shutterstock
Sommaire
Importance de la variante Omicron
Une nouvelle variante du SRAS-CoV-2 appelée Omicron identifiée en Afrique du Sud en novembre 2021 a ensuite été classée comme variante préoccupante (VOC) en raison d’un grand nombre de mutations dans son domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe (S) par rapport à d’autres variantes du SARS-CoV-2 comme le wt, l’Alpha et le Delta. Il y a une augmentation massive des cas de COVID-19 après l’émergence de la variante Omicron, qui constitue une menace majeure pour la santé publique. En raison des changements dans la séquence génomique d’Omicron, il est plus transmissible que les autres variantes du SRAS-CoV-2, ce qui souligne l’importance d’études plus approfondies sur son modèle de mutation et sa pathogenèse pour développer des stratégies de traitement efficaces.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les auteurs ont déterminé les interactions entre le RBD des variantes SARS-CoV-2 wt et Omicron avec le récepteur hACE2 à l’aide d’études de dynamique moléculaire (MD) et de calculs d’énergie libre de liaison basés sur l’approche de la surface née généralisée de la mécanique moléculaire. (MM-GBSA).
Les modifications du motif de liaison au récepteur (RBM) dans toutes les variantes du SRAS-CoV-2 ont été déterminées par une analyse comparative. Les données concernant les séquences RBM des variantes du SRAS-CoV-2 ont été collectées à partir de la base de données NCBI à l’aide du programme BlastP. Les séquences redondantes ont été supprimées et les séquences restantes ont été alignées via le programme EBI-MUSCLE.
La structure du modèle RBD d’Omicron pour la modélisation informatique a été obtenue en intégrant 15 substitutions RBD (G496S, S371L, S373P, S375F, Y505H, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, 326 Q493R, G339D, Q498R, K4501Y) et dans la structure cristalline résolue d’origine à l’aide du logiciel PyMOL, qui a ensuite été minimisée en énergie pour les études MD et les calculs d’énergie libre de liaison.
L’interaction protéine-protéine du SARS-CoV-2 Omicron et des variantes wt RBD avec le récepteur hACE2 a été explorée et comparée à l’aide d’études de simulation MD. Au cours des simulations MD des complexes RBD-hACE2 par le package AMBER 18.0, les paramètres du champ de force f14SB ont été appliqués aux protéines. Ces complexes ont été solvatés avec des molécules d’eau et neutralisés avec des contre-ions dans une boîte de simulation orthorhombique et des simulations à basse température ont été effectuées.
Les interactions intermoléculaires non covalentes ont été analysées à l’aide des logiciels UCSF Chimera et VMD. Par la suite, les énergies libres de liaison d’Omicron et de wt S RBD avec le récepteur hACE2 ont été calculées à l’aide des calculs MM-GBSA.
Résultats
Les résultats ont indiqué que la séquence RBM des variantes du SRAS-CoV-2, y compris Omicron, a diverses substitutions d’acides aminés dans 22 positions différentes dans l’analyse de séquence comparative.
Au total, 10 mutations ont été identifiées dans Omicron RBM : E484A, G446S, G496S, T478K, N440K, Q493R, S477N, Q498R, Y505H et N501Y. Parmi les 10 mutations, six aux positions G496S, G446S, Y505H, Q493R, Q498R et E484A étaient uniques pour Omicron et les quatre mutations restantes étaient également présentes dans d’autres variantes du SRAS-CoV-2.
Au cours des simulations MD, les complexes RBD:hACE2 des variantes Omicron et wt ont montré une certaine instabilité dans les régions de la boucle. Cependant, la fluctuation de la moyenne quadratique calculée (RMSF) a indiqué que la flexibilité conformationnelle du complexe variant d’Omicron RBD:hACE2 n’était pas altérée par rapport au complexe wt RBD:hACE2.
L’énergie libre de liaison de la protéine Omicron S avec le récepteur hACE2 était inférieure à -8,6 kcal/mol par rapport à l’affinité de la protéine wt S avec le récepteur hACE2. Entre les résidus R493 et R498 d’Omicron RBD, de fortes interactions électrostatiques et des liaisons hydrogène ont été observées avec les résidus D30/E35 et D38 du récepteur hACE2 RBD, respectivement.
En dehors de cela, divers autres acides aminés mutés dans Omicron RBD, notamment S496 et H505, avaient une liaison hydrogène avec le récepteur hACE2. L’interaction pi-empilement entre les résidus de tyrosine RBD et hACE2 (RBD-Tyr501 : hACE2-Tyr41) a été identifiée dans le complexe Omicron RBD:hACE2.
Conclusion
L’étude a fourni des informations détaillées sur le modèle d’interaction de liaison au niveau moléculaire du SARS-CoV-2 Omicron et de la variante wt avec le récepteur hACE2.
Les différences entre l’énergie libre de liaison du SARS-CoV-2 Omicron et la variante wt ont indiqué que la protéine S d’Omicron a une affinité de liaison plus élevée pour le récepteur hACE2 entraînant un taux d’infection plus élevé.
De même, les résidus mutés d’Omicron RBD avaient de fortes interactions avec les séquences d’acides aminés du récepteur hACE2. L’interaction d’empilement pi observée dans le complexe Omicron RBD:hACE2 était l’une des interactions clés stabilisant la formation du complexe.
Ces informations détaillées sur la structure complexe RBD:hACE2 des variantes Omicron et wt du SRAS-CoV-2, les contributions en termes de résidus à l’énergie libre de liaison et le mode de liaison aident à comprendre la transmissibilité d’Omicron et à développer et optimiser des thérapies antivirales contre COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
