Dans une revue systématique publiée dans Progrès en biophysique et biologie moléculaireles chercheurs ont présenté un aperçu des facteurs influençant les maladies infectieuses émergentes (EID), en particulier le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA), la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) et la grippe H1N1.
Les chercheurs ont également souligné l’importance des simulations de dynamique moléculaire (MD) et de l’analyse d’amarrage moléculaire (MDO) pour lutter contre les EID.
Les EID font référence à des maladies transmissibles et à propagation rapide présentant une résistance élevée aux médicaments. Les EID ont causé une morbidité et une mortalité importantes et ont été perçus comme les conséquences prédominantes des adaptations hôte-pathogène. Les simulations MDO et MD ont récemment été utilisées comme outils avancés pour analyser les relations hôte-pathogène.
À propos de l’examen
Dans la présente revue systématique, les chercheurs ont fourni un aperçu des facteurs influençant les EID, en mettant l’accent sur les applications MDO et les simulations MD pour la découverte de nouveaux médicaments contre les EID.
Facteurs influençant les maladies infectieuses émergentes
Le potentiel de propagation du virus EID est le résultat de nouvelles découvertes étiologiques ou de la mutabilité génomique d’organismes pathogènes existants transmis par des voies zoonotiques. L’émergence de variantes virales avec une plus grande immunité et transmissibilité a potentialisé la propagation de la pandémie. Les facteurs contribuant aux EID comprennent l’évolution virale, la relocalisation de la population, les voyages aériens mondiaux, les activités commerciales impliquant de nouveaux lieux, le comportement humain (rapports sexuels, toxicomanie et habitudes de vie), le statut immunodéprimé et la disparité socio-économique.
D’autres facteurs comprennent le climat, l’assainissement de l’environnement, les modifications horticoles, la déforestation, la misère et la résistance aux antimicrobiens. L’analyse structurelle des virus est effectuée pour identifier les cibles médicamenteuses potentielles. Le VIH est un virus à acide ribonucléique (ARN), dont les gènes gag, pol et env sont essentiels à la création de protéines de construction, tandis que les six gènes restants contrôlent la transmission du VIH.
La couverture/enveloppe du VIH comprend des pointes avec des glycoprotéines (gp) 41 et 120, sous lesquelles se trouvent des protéines telles que p17 (protéine de matrice) et p24 (protéine de capside ou centrale). À l’intérieur du noyau viral se trouvent des protéines telles que la transcriptase inverse, l’intégrase et la protéase qui sont essentielles à la réplication du VIH. La protéine gp120 se lie à l’intégrine α4β7 pour la réplication du VIH-1. Le VIH-1 prolifère et se propage dans le corps humain avec une réduction concomitante du groupe de lymphocytes de différenciation 4 (CD4).
La grippe est une épidémie saisonnière due au paramyxovirus de la grippe. Le virus de la grippe A (IAV) comprend un ssRNA et des protéines de surface telles que l’hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA). La NA rompt les liaisons α-cétosidiques et l’IAV envahit les cellules hôtes par endocytose, après quoi le virus se lie à la couche endosomale et les endosomes se transforment en lysosome. HA se déploie et la nucléocapside IAV est déchargée et s’unifie avec le cytoplasme de la cellule hôte.
Les virions du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) ont un centre ribonucléoprotéique (RNP), comprenant de l’ARN génomique, complexé avec la protéine de la nucléocapside (N), et une enveloppe lipidique comprenant l’enveloppe (E), la membrane (M) , et les protéines de pointe (S). M interagit avec l’ARN, qui transporte les signaux d’emballage génomique. Le SARS-CoV-2 N comprend un domaine N-terminal (NTD) et un domaine C-terminal (CTD), qui peuvent restreindre l’ARN in vitro.
Analyse MDO, simulations MD, in vitro et in vivo études
Des techniques informatiques avancées telles que MDO et MD impliquant un criblage virtuel (VS) permettent une recherche expérimentale approfondie sur la découverte de médicaments, la recherche de bases de données plus importantes comprenant des produits chimiques pour détecter de nouveaux ligands et des inhibiteurs anti-inflammatoires potentiels. Le MDO est une analyse structurelle réalisée pour détecter les sites de liaison des protéines et évaluer les affinités de liaison entre les petites particules et les macromolécules, qui peuvent potentiellement être utilisées comme cibles médicamenteuses.
Des études MDO ont été réalisées pour détecter des médicaments inhibiteurs de la protéase du VIH-1 tels que l’amprénavir (APV), le ritonavir (RTV), le tipranavir (TPV), le saquinavir (SQV), l’indinavir (IDV), le lopinavir (LPV), le fosamprénavir (FOS-APV ), l’atazanavir (ATV) et le nelfinavir (NFV). Les résultats ont indiqué que le résidu Arg212 offrait une allocation dans les progrès de la liaison hydrogène dans les combinaisons de médicaments et que RTV, APV, IDV, SQV, FOS-APV et darunavir partageaient des modes de restriction similaires.
L’analyse moléculaire de l’IAV a montré que l’HA lié au corrosif sialique était détecté à l’extérieur de la cellule hôte pour commencer l’infection. Des molécules de ligand telles que les stilbénoïdes_19, 23, la stémonine, le zanamivir, l’oseltamir et la tuberospironine ont été ancrées dans la structure moléculaire NA. Les stilbénoïdes_19 ont montré les scores énergétiques restrictifs les plus réduits et les stilbénoïdes_19,23, la tubérospironine et la stémonine ont été sélectionnés comme médicaments concurrents objectifs intenses pour le H1N1.
L’analyse MDO du SARS-CoV-2 S a montré que les inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le lopinavir, le cobicistat, le darunavir et le ritonavir ; des médicaments calmants, tels que le baricitinib, la thalidomide, le ruxolitinib, des médicaments anti-toxines atténuants, tels que la thalidomide, le baricitinib, le ruxolitinib ; les médicaments anti-infectieux tels que la spiramycine et l’érythromycine avaient une grande propension au SRAS-CoV-2 S. Les simulations MD ont montré que la liaison de l’oseltamivir se produit via des canaux ioniques chargés dans H5N1 et H1N1 NA. De plus, LPV, NFV et RTV ont des affinités de liaison élevées pour la protéase principale du SRAS-CoV-2.
Analyse post-MD et MDO, in vitro et in vivo des études sont menées. In vitro les études comprennent des tests cellulaires et des micro-organismes pour obtenir des données préliminaires sur l’efficacité et l’innocuité précliniques des médicaments. Invivo des études sont réalisées à l’aide de modèles animaux pour évaluer la pharmacodynamique et la pharmacocinétique des médicaments. Par exemple, la combinaison LPV-SQV a significativement inhibé la réplication du VIH-1 in vitroà la suite de quoi, in vivo des dosages ont été effectués pour établir la posologie optimale.
Dans l’ensemble, les résultats de l’examen ont mis en évidence l’utilisation d’outils informatiques tels que les simulations MD et l’analyse MDO en tant que techniques efficaces pour la découverte de nouveaux médicaments.
