Les maladies hépatiques chroniques (MPC) constituent un défi de santé mondial croissant, responsable de millions de décès chaque année. Ses principaux contributeurs comprennent la stéatohépatite associée au dysfonctionnement métabolique (MASH), la maladie alcoolique du foie (ALD) et l’infection par le virus de l’hépatite C. Ces affections sont étroitement liées à la stéatose hépatique, affection caractérisée par une accumulation anormale de graisse dans le foie. Des études d'association récentes à l'échelle du génome ont identifié le gène de la 17-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase 13 (HSD17B13) et sa variante de perte de fonction rs72613567, comme un facteur de protection important contre la progression de la CLD, en particulier dans MASH et ALD. La revue met en valeur l’importance de comprendre la fonction de ce gène pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.
Sommaire
Rôle de HSD17B13 dans les maladies du foie
HSD17B13, principalement exprimé dans le foie, est associé au métabolisme lipidique au sein des gouttelettes lipidiques (LD) hépatiques. L'enzyme appartient à une famille de protéines qui régulent l'activité des hormones stéroïdes et le traitement des lipides. Malgré ses similitudes structurelles avec d'autres déshydrogénases, la fonction principale de HSD17B13 réside dans la modulation du métabolisme des lipides hépatiques. Il est important de noter que le gène est lié à l’accumulation de lipides hépatocytaires et, par extension, à des affections telles que la stéatose hépatique. Sa mutation de perte de fonction, rs72613567, aboutit à une protéine tronquée et inactive qui semble protéger contre l'accumulation de graisse hépatique et la fibrose, la marquant comme un facteur de protection clé dans la CLD.
Interaction génétique et progression de la maladie
La revue explore comment les variantes HSD17B13 interagissent avec d'autres facteurs génétiques, tels que la mutation PNPLA3 rs738409, connue pour augmenter le risque de CLD. La recherche suggère que le variant HSD17B13 rs72613567 pourrait atténuer les effets nocifs des mutations PNPLA3 sur la fibrose hépatique et même réduire le risque de carcinome hépatocellulaire (CHC), en particulier chez les patients MASH et ALD. Comprendre ces interactions génétiques fournit des informations essentielles sur les mécanismes moléculaires sous-jacents à la progression de la maladie du foie et met en évidence le paysage génétique complexe qui module l’évolution de la maladie.
Effets protecteurs des variantes HSD17B13
Plusieurs études examinées dans l'article confirment que les individus porteurs du HSD17B13 rs72613567
la variante présente un risque réduit pour MASH et ALD. Par exemple, la variante est liée à une diminution de l’inflammation du foie, à une diminution des taux d’enzymes hépatiques et à une progression réduite vers la cirrhose et le CHC. Il est intéressant de noter que les effets protecteurs du variant semblent être plus prononcés dans les populations présentant des facteurs de risque traditionnels comme l’obésité et la consommation d’alcool, ce qui suggère en outre que la modulation HSD17B13 pourrait apporter des avantages cliniques significatifs.
Implications pour le carcinome hépatocellulaire (CHC)
L'examen se penche sur le rôle potentiel de HSD17B13 dans le développement du HCC. Des études ont démontré que des niveaux inférieurs d’expression de HSD17B13 sont associés à de mauvais résultats en matière de CHC. La régulation négative du gène dans les tissus cancéreux du foie contraste avec ses effets protecteurs dans les affections hépatiques chroniques, suggérant un rôle complexe et dépendant du contexte dans les maladies du foie. La présence du variant HSD17B13 est en corrélation avec de meilleurs taux de survie et une incidence réduite du CHC, soulignant son utilité potentielle dans les modèles génétiques prédictifs du risque de cancer.
Potentiel thérapeutique
L’inhibition de HSD17B13, notamment chez les patients atteints d’une maladie métabolique du foie, représente une voie thérapeutique prometteuse. L'article traite des recherches en cours sur l'interférence ARN et les inhibiteurs de petites molécules ciblant HSD17B13, qui ont tous deux montré leur potentiel dans la réduction des marqueurs de lésions hépatiques dans des modèles expérimentaux. Cette approche pourrait conduire au développement de nouveaux traitements contre MASH et ALD, en particulier pour les individus porteurs du variant génétique protecteur.
Conclusions
Cette revue souligne le rôle important que jouent HSD17B13 et ses variantes génétiques dans la progression et la protection de la CLD. En réduisant l'accumulation de lipides hépatiques et l'inflammation, le variant HSD17B13 rs72613567 offre un effet protecteur contre la fibrose hépatique et le CHC. Les recherches futures devraient se concentrer sur l’élucidation complète des mécanismes moléculaires à l’origine de ces effets protecteurs, dans le but de développer des thérapies ciblées susceptibles d’atténuer le fardeau mondial de la MPC.
