Dans une récente revue publiée dans le Journal international des sciences moléculaires, les chercheurs ont examiné le rôle des modifications épigénétiques de l’expression des gènes de la cellule hôte dans la détermination de la physiopathologie du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Ils ont exploré l’utilisation de la vitamine D comme agent thérapeutique contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Sommaire
Arrière plan
Les infections par le SRAS-CoV-2 commencent par la liaison de la protéine de pointe aux récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE-2) sur la membrane de la cellule hôte, ce qui active les processus en aval tels que le clivage de la protéine de pointe par les protéases à sérine permettant au virus de libère son génome dans le cytoplasme de la cellule hôte.
Pour échapper aux réponses adaptatives et innées lancées par la cellule hôte, de nombreux virus ont développé des mécanismes pour reprogrammer la cellule hôte. Les modifications épigénétiques telles que la méthylation de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et les modifications des histones par le virus régulent à la baisse l’expression des gènes liés à la réponse immunitaire tout en régulant à la hausse la machinerie de la cellule hôte nécessaire aux réplications virales.
Outre l’ostéogenèse, la vitamine D joue également un rôle important dans la régulation immunitaire. Les lymphocytes et les macrophages contiennent des enzymes activant la vitamine D qui maintiennent l’homéostasie immunitaire. La vitamine D active également les bêta-défensines et les récepteurs de type péage lors d’infections virales, qui décomposent la membrane virale. Des études ont montré que la vitamine D régule négativement les récepteurs ACE-2. La vitamine D est régulée épigénétiquement via le récepteur de la vitamine D (VDR).
Modifications épigénétiques liées au COVID-19
L’examen a discuté des découvertes actuelles sur les diverses modifications épigénétiques qui seraient impliquées dans les infections par le SRAS-CoV-2. La méthylation de l’ADN est activée par les ADN méthyltransférases et ajoute un groupe méthyle au cinquième carbone du nucléotide cytosine. L’expression des gènes est réduite au silence par hyperméthylation et activée par hypométhylation. Des études ont montré que l’expression du gène ACE-2 est épigénétiquement modifiée et que la méthylation de l’ADN liée à l’âge du gène ACE-2 pourrait augmenter le risque de COVID-19. D’autres études fournissent des preuves d’hyperméthylation des gènes de l’interféron et d’hypométhylation des gènes pro-inflammatoires et des cytokines chez les patients atteints de COVID-19 sévère.
Les modifications des histones entraînent un relâchement ou un resserrement de la chromatine, facilitant ou entravant la transcription, respectivement. Des études ont montré que les gènes liés à l’ACE-2 étaient régulés par les enzymes de méthylation et d’acétylation des histones. L’enzyme nicotinamide adénine dinucléotide dépendante de l’histone désacétylase sirtuine 1 (SIRT1), qui module l’expression de l’ACE-2, s’est avérée être régulée positivement dans les cas graves de COVID-19. L’augmentation de l’admission en unité de soins intensifs (USI) a été associée à des niveaux élevés d’histone H3, et une augmentation de l’histone H3 non clivée est corrélée à une incidence plus élevée d’événements thromboemboliques.
Les micro-acides ribonucléiques non codants (miARN) ciblent les régions 3′ non traduites des ARN messagers (ARNm), provoquant la dégradation des ARNm. Les miARN viraux sont connus pour cibler et dégrader des ARNm hôtes spécifiques. Des études ont identifié l’expression différentielle d’un grand nombre de miARN chez les patients COVID-19 hospitalisés et admis aux soins intensifs. De plus, des niveaux inférieurs de miARN spécifiques chez les patients hypertendus, obèses et diabétiques étaient liés à une sensibilité accrue aux infections par le SRAS-CoV-2.
Rôle de la vitamine D dans le COVID-19
La forme active de la vitamine D, connue sous le nom de 1,25-dihydroxy vitamine D3, est synthétisée par l’enzyme 1α-hydroxylase (CYP27B1) exprimée dans l’épithélium, qui est la première ligne de défense contre les agents pathogènes. La carence en vitamine D a été associée à l’asthme et à d’autres maladies pulmonaires chroniques et pulmonaires obstructives. On a constaté que la supplémentation en vitamine D améliorait les conditions respiratoires chez les patients carencés en vitamine D, et on pense que la vitamine D alimentaire contrôle les gènes qui régissent l’inflammation, les réponses immunitaires, l’apoptose et la prolifération cellulaire.
Les hétérodimères du VDR et du récepteur rétinoïde X (RXR) effectuent des modifications épigénétiques en se liant aux promoteurs des gènes et en recrutant des facteurs de transcription qui activent ou suppriment les gènes. La synthèse de la vitamine D est également régulée positivement dans les cellules présentatrices d’antigène telles que les macrophages. Grâce à la sécrétion de peptides antimicrobiens et à l’activation de récepteurs de type péage, la vitamine D activée cible également les agents pathogènes respiratoires.
Des études portant sur l’association entre les infections par le SRAS-CoV-2 et la carence en vitamine D ont révélé que plus de 75 % des patients atteints de COVID-19 étaient déficients et qu’une partie importante (85 %) nécessitait une admission aux soins intensifs. Une étude menée à travers l’Europe a révélé que les pays avec un nombre élevé de décès liés au COVID-19 présentaient une carence importante en vitamine D.
Des pistes thérapeutiques potentielles
Alors que les premières recherches sur les thérapies COVID-19 ciblaient le récepteur ACE-2 et la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, des études explorent maintenant des produits chimiques qui ciblent les protéases à sérine. Le mésylate de camostat est un inhibiteur de la sérine protéase cliniquement approuvé qui réprime l’activité de la sérine protéase transmembranaire 2 (TMPRSS2).
Les enzymes épigénétiques sont également une cible potentielle pour la thérapie COVID-19. Les essais cliniques actuels explorent les profils de méthylation et de transcription de l’ADN des cellules immunitaires des patients COVID-19 et ciblent la méthylation de l’ADN des gènes ACE-2 et TMPRSS2. Des études ont également montré que le resvératrol module l’activité de SIRT1.
conclusion
Pour résumer, cette revue complète a rapporté les découvertes actuelles sur les rôles des modifications épigénétiques et de la vitamine D dans la progression et le traitement, respectivement, du COVID-19. Les auteurs ont également discuté des cibles thérapeutiques potentielles pour limiter la gravité du COVID-19.
