Une nouvelle étude révèle des différences d’expression génétique dans les régions du cerveau liées à la dépendance, mettant en évidence des voies pour des traitements innovants des troubles liés à la consommation d’alcool et des opportunités de réutilisation des médicaments.
Étude : Différences d’expression génétique associées aux troubles liés à la consommation d’alcool dans le cerveau humain. Crédit d'image : Roman Zaiets/Shutterstock
Une étude récente dans la revue Psychiatrie Moléculaire a fourni des informations neurobiologiques sur l'AUD en explorant le modèle d'expression génique méta-analysé dans deux régions cérébrales liées à la dépendance, à savoir le noyau accumbens (NAc) et le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC).
En menant des méta-analyses sur plusieurs ensembles de données indépendants, l'étude a identifié des gènes différentiellement exprimés (DEG) liés à l'AUD, fournissant des résultats robustes en raison d'une puissance statistique accrue et d'une grande taille d'échantillon.
Les méta-analyses ont révélé un total de 476 DEG, dont 25 se chevauchent entre le NAc et le PFC, mettant en évidence des modèles d'expression génique à la fois partagés et spécifiques à une région associés à l'AUD.
Sommaire
La prévalence et les connaissances neurologiques de l'AUD
Des millions de décès surviennent chaque année à cause de l’abus d’alcool. Bien que plusieurs études basées sur le génome aient indiqué la nature héréditaire de l’AUD, le paysage de la régulation génétique lié à ce trouble reste flou. Comprendre les mécanismes neurobiologiques devrait aider à identifier une cible potentielle pour développer des interventions efficaces pour soulager l'AUD.
Les régions NAc, cortex préfrontal (PFC) et DLPFC du cerveau sont associées aux voies de récompense et à la dépendance en tant que composants du système mésolimbique dopaminergique. Ces régions du cerveau sont étroitement liées à la dépendance ; par exemple, NAc est associée à l’étape de frénésie/intoxication, et DLPFC implique l’étape de préoccupation/anticipation.
Le PFC régule la libération de dopamine dans la NAc. Plusieurs études ont montré que la déficience du PFC affecte négativement la fonction exécutive et l'impulsivité et augmente l'implication dans des comportements à risque. Prises ensemble, les régions cérébrales NAc et PFC sont fortement connectées à l'AUD.
Un nombre limité d’études ont exploré l’expression des gènes d’ARN-seq en vrac liés à l’AUD dans le cerveau humain. L'utilisation de méta-analyses dans cette étude sur des ensembles de données indépendants renforce considérablement la fiabilité des résultats. Ces études ont permis l'identification de l'expression différentielle des gènes (DGE) dans le cerveau des patients atteints d'AUD.
À propos de l'étude
Les échantillons post-mortem de NAc et de DLPFC humains ont été obtenus auprès de 122 candidats, soit 61 AUD et 61 non-AUD, dans le cadre du référentiel de cerveau humain du Lieber Institute for Brain Development (LIBD).
Les cas et les témoins d'AUD ont été déterminés sur la base des symptômes du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux – 5e édition (DSM-5). Les cas d'AUD étaient ceux qui avaient développé plus de deux symptômes dans les douze mois, tandis que les témoins non-AUD étaient ceux qui n'avaient aucun antécédent de symptômes d'AUD du DSM-5 au cours de leur vie. De plus, les cas non-AUD présentaient une toxicologie post mortem de l’éthanol inférieure à 0,06 g/dL.
Les cas et les témoins d'AUD ont été appariés au trouble dépressif majeur (TDM) et au statut de fumeur. Il convient de noter que le TDM et le tabagisme sont les deux comorbidités les plus courantes de l'AUD.
L'ARN a été extrait des tissus AUD et non AUD, et Illumina TruSeq Total RNA Stranded RiboZero Gold a été utilisé pour la préparation de la bibliothèque. Ces échantillons ont été appelés ensembles de données NAc_LIBD et PFC_LIBD. D'autres échantillons obtenus de l'UT Austin et du NYGC ont été appelés respectivement NAc_UT, PFC_UT et PFC_NYGC.
Toutes les données de séquençage d'ARN provenant de différentes sources ont été traitées à l'aide de divers outils bioinformatiques, notamment le transcriptome Trimmomatic et GENCODE v40 (GRCh38), et des mesures de contrôle qualité (CQ) ont été calculées. La proportion de différents types de cellules, tels que les microglies, les macrophages, les neurones excitateurs, les cellules précurseurs des oligodendrocytes (OPC), les neurones GABAergiques, les oligodendrocytes, les lymphocytes T, les astrocytes et les neurones épineux moyens (MSN), a été estimée pour le PFC et le NAc.
Une analyse de régression linéaire a été réalisée pour établir l'association entre les proportions de types de cellules et le statut AUD en fonction du tabagisme, de l'âge, du sexe et du TDM. Des outils bioinformatiques ont également été utilisés pour déterminer le DGE lié aux cas d'AUD et comprendre la co-expression des gènes. Notamment, l’analyse de la co-expression génique à l’aide de l’analyse pondérée du réseau de co-expression génique (WGCNA) a révélé des réseaux de gènes partagés et spécifiques à une région à travers le NAc et le PFC, approfondissant ainsi la compréhension des mécanismes moléculaires liés à l’AUD.
Résultats de l'étude
Dans les ensembles de données NAc_LIBD et PFC_LIBD, 90 et 98 gènes différentiellement exprimés (DEG) ont été identifiés, respectivement. Douze gènes se chevauchent dans les deux ensembles de données. Aucun DEG n'a été identifié sur 20 958 gènes testés dans l'ensemble de données NAc_UT. Dans les ensembles de données PFC_UT et PFC_NYGC, 14 et 53 DEG, respectivement, ont été reconnus. Ces DEG nouvellement identifiés liés à l'AUD ont fourni des informations sur les signatures d'expression génique de l'AUD dans des régions spécifiques du cerveau.
Un total de 447 DEG associés à l'AUD dans le PFC ont été identifiés. Cependant, 25 gènes s’expriment différentiellement dans NAc et PFC liés à l’AUD. Les cinq principaux gènes DEG identifiés dans la méta-analyse des gènes qui se chevauchent dans les échantillons de NAc étaient ODC1, ZNF844, ARRDC3, FAM225Aet GUSBP11, et dans les échantillons de PFC étaient TXNIP, ODC1, HMGN2, SLC16A9et SLC16A6.
L'étude actuelle a identifié CSPP1 comme seul gène significativement lié à l'AUD dans le noyau caudé (CN); aucun gène de méta-analyse NAc n'a été associé à l'AUD dans le striatum ventral (VS) et le putamen (PUT). Aucun gène significatif de la méta-analyse PFC n'a été associé à l'AUD dans CN, VS ou PUT.
L'analyse d'enrichissement des ensembles génétiques (GSEA) pour les méta-analyses NAc et PFC a révélé quatre voies KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes). L'analyse du réseau de co-expression génique pondéré entre régions (WGCNA) a révélé qu'aucun module n'était associé à l'AUD. Les modules NAc_LIBD et PFC_LIBD ont été comparés, montrant que 97,8 % des gènes de ces modules se chevauchaient, ce qui suggère des niveaux élevés de co-expression entre régions.
Intervention thérapeutique pour l'AUD
L’outil Drug Repurposing Database a été utilisé pour identifier le DEG potentiel en tant que cible thérapeutique pour l’AUD. D'un intérêt particulier, 29 composés médicamenteux ciblant les DEG dans la NAc et 436 composés médicamenteux ciblant les DEG dans le PFC ont été identifiés, soulignant le potentiel de réutilisation des médicaments pour traiter l'AUD. Sur 54 gènes DEG identifiés dans NAc, 11 gènes ont été ciblés par 29 composés médicamenteux. En outre, 64 des 100 principaux gènes avec DGE associé à l'AUD dans le PFC pourraient être ciblés par 436 composés médicamenteux. Par conséquent, l’étude actuelle a découvert des pharmacothérapies potentielles pour l’AUD.