Entretien avec le Dr Carmen Escuriola-Ettingshausen MD, Hämophilie-Zentrum Rhein Main, Mörfelden-Walldorf, Allemagne sur la prestation de soins personnalisés pour les troubles de la coagulation tels que l'hémophilie et la maladie de von Willebrand.
Sommaire
Veuillez donner un aperçu des troubles de la coagulation courants tels que l'hémophilie et la maladie de von Willebrand.
Chez les patients atteints de troubles de la coagulation, le processus de coagulation ne fonctionne pas correctement et par conséquent, ils saignent plus longtemps, mais aussi des saignements dans les organes internes et les articulations, ce qui peut entraîner des blessures débilitantes et peut mettre la vie en danger.
L'hémophilie est une maladie héréditaire du chromosome X qui affecte principalement les hommes et a deux variantes; l'hémophilie A et l'hémophilie B. L'hémophilie A est caractérisée par une carence en facteur VIII, alors que, dans l'hémophilie B, le facteur de coagulation IX est diminué.
Ce qui est très important, c'est que l'hémophilie A est une maladie rare survenant dans environ 25 cas sur 100 000 naissances masculines. L'hémophilie B est beaucoup plus rare et survient dans environ 5 naissances de sexe masculin sur 100 000. Il faut également distinguer les différentes sévérités et, en général, on peut dire que plus le déficit en facteur VIII ou en facteur IX est sévère, plus le phénotype clinique est sévère, et donc, plus le patient saigne.
Si un patient n'a pas d'éperons ou seulement des éperons, cela peut signifier moins de 1% d'activité résiduelle du facteur VIII ou du facteur IX. Alors qu'une activité résiduelle normale est supérieure à 70%. Par conséquent, un manque de facteur VIII ou IX peut entraîner une hémophilie sévère.
La maladie de Von Willebrand est également un trouble génétique de la coagulation. Certains patients souffrent d'une maladie de von Willebrand acquise, mais je voudrais me concentrer sur la forme héréditaire.
Il s'agit d'une maladie qui affecte l'hémostase primaire et secondaire. Par conséquent, il affecte la fonction plaquettaire. L'agrégation plaquettaire (fonction plaquettaire normale) est extrêmement importante dans la formation du caillot primaire. Dans la deuxième étape, ce caillot est formé par la production de fibrine qui est perturbée chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand.
Pour cette raison, ces patients ont généralement le problème de saignements muqueux cutanés, tels que des saignements de nez et des saignements après une intervention chirurgicale, en particulier dans la zone muqueuse. Les femmes ont généralement une ménorragie.
Contrairement à l'hémophilie, cette maladie touche aussi bien les hommes que les femmes et, sous sa forme bénigne, il s'agit d'un trouble de la coagulation plus fréquent chez jusqu'à 1% de la population totale.
Crédit d'image: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1601561
Quels sont les défis du traitement des patients atteints de troubles de la coagulation? Pourquoi peut-il être difficile de proposer un traitement «unique»?
L'hémophilie et les maladies hémorragiques générales étant des troubles rares, le premier défi consiste à diagnostiquer ces maladies pour offrir un traitement adéquat, et non à faire des diagnostics erronés.
Si un patient a été diagnostiqué, il aura alors besoin d'un traitement complet, personnalisé. Ce traitement ne peut être proposé que dans des centres de soins dédiés et complets, où il existe des équipes multidisciplinaires expérimentées dans le diagnostic, le suivi et le traitement de ces patients.
Nous devons également faire face au fait que les patients atteints de maladies chroniques vieillissent et développent des maladies concomitantes, dont il faut également tenir compte. Je pense que l'accès au diagnostic et, plus important encore, l'accès au traitement est extrêmement important.
Dans les pays développés, les patients bénéficient d'un traitement suffisant et d'un accès à des centres de traitement complets, mais d'un point de vue mondial, nous devons dire qu'environ 75% des personnes atteintes d'hémophilie ne reçoivent pas de traitement adéquat, et c'est vraiment un défi.
Quels types de traitements personnalisés sont disponibles pour les patients atteints d'hémophilie, de la maladie de von Willebrand et d'autres troubles de la coagulation?
La cause de l'hémophilie et de la maladie de von Willebrand est l'absence ou une diminution de l'activité du facteur VIII, IX ou du facteur von Willebrand. Par conséquent, l'approche thérapeutique habituelle consiste à remplacer le facteur manquant.
Cependant, il faut distinguer des situations de traitement différentes pour différents patients. Par exemple, si un patient a une maladie modérée ou légère, les concentrés de facteur de coagulation remplacent le facteur diminué en cas de saignement ou pendant une intervention chirurgicale. C'est ce qu'on appelle le traitement à la demande.
Cependant, si nous nous concentrons sur les hémophiles gravement atteints et également sur ceux atteints de la maladie de von Willebrand de type 3 (la forme la plus sévère de la maladie de von Willebrand), ils saignent si fréquemment, en particulier dans les articulations, ce qui peut conduire au développement d'une arthropathie, et ce que nous voulons faire, c'est prévenir les saignements et prévenir les séquelles.
Nous voulons également prévenir d'autres saignements graves, principalement des saignements potentiellement mortels, et cela peut être fait avec un traitement prophylactique, qui consiste en une administration prophylactique de concentrés de facteurs de coagulation à intervalles réguliers. La prophylaxie est introduite dans le traitement de l'hémophilie depuis de nombreuses décennies maintenant et il existe de bonnes preuves que la prophylaxie peut prévenir ou réduire les saignements selon le moment où la prophylaxie a commencé dans la vie d'un hémophile.
Cependant, nous devons considérer que lorsque nous utilisons un régime standard, nous ne sommes pas en mesure de prévenir autant de saignements que nous le souhaiterions. Ce qu'il faut considérer, c'est que chaque patient est différent et que leurs propriétés pharmacocinétiques peuvent varier. Il y a une énorme différence si un patient a un facteur VIII avec une demi-vie de 6 heures ou 18 heures. Nous avons un si grand intervalle entre les patients et aussi, dépend de l'âge. Habituellement, les jeunes enfants ont une demi-vie de facteur VIII plus courte que les personnes plus âgées.
Ceci n'est cependant pas vrai pour le facteur IX. Ici, nous ne voyons pas une telle variation.
Néanmoins, nous devons prendre en compte cela et bien d'autres variables (état de l'articulation, phénotype hémorragique, activité physique, etc.) et créer la bonne thérapie pour le bon patient dans la bonne situation. C'est ce qu'on appelle la personnalisation de la prophylaxie.
Alors, quels agents thérapeutiques pouvons-nous utiliser? Pouvons-nous utiliser le concentré de demi-vie standard? Disons que ce sont les produits standards, que nous avons depuis de nombreuses années pour le traitement à la demande, ainsi que pour le traitement prophylactique. La demi-vie est plus ou moins la même que la demi-vie chez les personnes en bonne santé (généralement entre 8 et 14 heures), et vous pouvez imaginer que ces patients doivent recevoir des perfusions très fréquentes, généralement 3 fois par semaine, pour maintenir un taux de facteur VIII supérieur à 1%, ce qui les transforme d'hémophile sévère en hémophile modéré.
Mais la technologie n'est pas en reste, et au cours des dernières années, des concentrés contenant du facteur de coagulation avec une demi-vie prolongée ont été développés et sont arrivés sur le marché. L'extension de demi-vie a réussi dans les produits de l'hémophilie B (facteur IX). Leur demi-vie peut être multipliée par cinq, ce qui entraîne des injections prophylactiques moins fréquentes (d'une fois par semaine à une fois toutes les trois semaines).
Dans l'hémophilie A, c'est un peu différent. Les extensions de demi-vie ont également réussi: nous avons désormais une extension de demi-vie d'environ 1,5 fois par rapport aux produits de demi-vie standard. Cependant, je pense que cette prolongation est extrêmement importante car nous avons deux options avec cela; chez certains patients moins actifs, nous pouvons allonger l'intervalle d'administration. Ainsi, au lieu des trois fois par semaine, les patients peuvent s'injecter deux fois par semaine, ce qui soulage la charge de traitement de tous ces patients.
D'autre part, nous avons également la possibilité d'injecter ces concentrés à la même fréquence que ceux ayant une demi-vie standard (trois fois par semaine), et nous pouvons atteindre des niveaux de creux élevés, offrant plus de protection pour un patient. Je pense que cela est extrêmement important, au moins pour un sous-ensemble de patients à une certaine période de leur vie où ils ont besoin de plus de protection.
De plus, d'autres thérapies sont venues sur le marché, telles que les thérapies non substitutives. Ce sont des anticorps monoclonaux, qui imitent les actions du facteur VIII. D'autres thérapies non substitutives sont en cours de développement. Ceci est également vrai pour la thérapie génique. Le but de la thérapie génique est d'offrir au patient un niveau thérapeutique soutenu de son facteur de coagulation sur plusieurs années.
Le transfert de gène est effectué par le gène manquant emballé dans un véhicule de délivrance, connu sous le nom de vecteur (généralement des vecteurs viraux adéno associés, AAV, sont utilisés). Les données sont très prometteuses. Néanmoins, cette approche thérapeutique sera disponible pour les patients adultes dans un très proche avenir et pourrait encore être associée à certaines complications telles que des toxicités hépatiques légères. Les patients avec une immunité préexistante contre les anticorps anti-AAV ne sont pas non plus des candidats appropriés pour la thérapie génique.
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Comment la prophylaxie peut-elle être guidée sur le plan pharmacocinétique? Quels sont les avantages et les limites de l'utilisation de cette technique?
La connaissance des propriétés pharmacocinétiques individuelles est extrêmement importante pour adapter le schéma prophylactique adéquat au patient atteint d'hémophilie A. Mais, en plus du profil pharmacocinétique du patient, nous devons inclure tous les autres facteurs individuels qui pourraient avoir un impact sur la création de ce schéma thérapeutique individuel, tels que le phénotype clinique, l'état de l'articulation, l'accès veineux, la volonté de pratiquer fréquemment ou des injections moins fréquentes et, bien sûr, le contexte pharmacocinétique de ce patient.
Comment effectuons-nous des évaluations pharmacocinétiques? Je pense que les gens qui ne sont pas proches de l'hémophilie pensent: «D'accord. Faisons une approche pharmacocinétique classique». Cela signifie que le patient a besoin d'une phase de lavage, suivie de l'injection du concentré. Par la suite, des échantillons de sang fréquents sur une certaine période sont prélevés pour évaluer l'activité du facteur VIII.
Une autre option est la modélisation pharmacocinétique de population. Ici, nous n'avons pas besoin de phase de lavage, le patient est donc entièrement protégé. Deuxièmement, nous n'avons besoin que de quelques points dans le temps pour le prélèvement sanguin. Habituellement, deux échantillons suffisent pour déterminer un profil pharmacocinétique valide pour un patient. Le calcul des demi-vies du facteur VIII peut être effectué à l'aide de différentes plates-formes / calculateurs, tels que myPKFiT (dépendant du produit), WAPPS–Hemoet Florio. Après avoir évalué la demi-vie du facteur VIII, nous pouvons modéliser des schémas thérapeutiques prophylactiques individuels, adaptés en fonction des besoins du patient.
La plupart de ces plates-formes offrent également une application mobile permettant aux patients de documenter leur traitement par facteur de coagulation et de voir leurs taux de taux de facteurs estimés au fil du temps.
De cette manière, le patient peut être activement impliqué dans le traitement et dispose d'un schéma de perfusion plus protecteur adapté en fonction de l'activité physique.
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Veuillez décrire votre recherche dans les études CONTINUATION et PROPEL, avec des mises à jour récemment présentées au Congrès virtuel 2020 de la Société internationale sur la thrombose et l'hémostase (ISTH).
J'étais l'un des investigateurs de l'étude PROPEL qui examinait la personnalisation de la prophylaxie et la possibilité d'élever les taux minimaux de facteur VIII ou de prolonger les intervalles de dosage avec l'utilisation de produits à demi-vie prolongée chez les patients atteints d'hémophilie A.
Étant donné que nous ne disposions d'aucune donnée clinique provenant d'études soutenant la théorie selon laquelle des niveaux de creux plus élevés sont supérieurs ou qu'un niveau de creux plus élevé protège mieux les patients, c'était l'un des principaux objectifs de l'étude PROPEL.
Dans l'étude PROPEL, 115 patients, âgés de plus de 12 ans, atteints d'hémophilie A sévère, qui ont été prétraités à plusieurs reprises avec des concentrés de facteurs de la coagulation, ont été randomisés dans un schéma thérapeutique prophylactique ciblant le taux résiduel de facteur VIII classique, qui est de 1 % à 3%, par rapport à un niveau de creux plus élevé, à savoir de 8% à 12%.
Comment y sont-ils parvenus? Tous les patients ont dû subir une investigation pharmacocinétique afin de créer leur schéma thérapeutique individuel pour atteindre ces différents taux résiduels. Avant et pendant la phase d'étude, les saignements dans les articulations cibles, les saignements spontanés et les taux de saignement annuels ont été évalués.
Ce qui était vraiment remarquable, c'est que les patients qui avaient des taux résiduels plus élevés en ont clairement bénéficié, ce qui signifie une réduction marquée des saignements dans les articulations cibles et un taux de saignement annuel nettement réduit, au cours des six premiers mois de cette thérapie.
Une autre cohorte est issue de l'étude CONTINUATION. Ces patients ont eu la possibilité d'effectuer une prophylaxie guidée par la pharmacocinétique ou de poursuivre leur approche thérapeutique prophylactique deux fois par semaine. Ce qui a pu être observé, c'est que ces patients ont également bénéficié de l'individualisation de la thérapie.
Je pense qu'il est extrêmement important de montrer que l'élévation du niveau minimal est vraiment un avantage pour les patients atteints d'hémophilie A sévère parce qu'elle est plus protectrice et qu'elle a également la possibilité de réduire ou de déclassifier les articulations cibles déjà existantes.
Comment votre recherche a-t-elle été impactée par votre partenariat à long terme avec Takeda? Quelles sont vos expériences de travail avec le département de recherche de Takeda?
De nombreuses personnes extrêmement expérimentées travaillent chez Takeda et créent des études, comme l'étude PROPEL, travaillent au développement de nouvelles stratégies de traitement, mais aussi de nouvelles options de traitement et de nouvelles thérapies afin d'améliorer la vie des patients atteints d'hémophilie et de la maladie de von Willebrand. .
Takeda est la société qui a développé de nouveaux traitements pour les patients atteints de troubles de la coagulation, tels que les concentrés de facteur VIII à durée de vie prolongée ou un facteur von Willebrand recombinant. Des concentrés bien établis et sûrs pour le traitement de l'hémophilie avec et sans inhibiteurs sont des options de traitement solides pendant de nombreuses années. Donc, il y a un partenariat très long et l'expérience a été excellente. Il y a un échange fort entre les médecins, les centres de traitement et Takeda.
Quel effet espérez-vous que cette recherche aura sur les patients qui vivent avec ces troubles de la coagulation?
Je pense que la recherche est obligatoire pour améliorer la vie des patients en général. La prévention des saignements et des séquelles (maladie articulaire) doit être notre objectif pour préserver la santé des articulations et leur permettre de participer à des activités sociales.
Je pense que, pour le moment, là où nous n'avons pas de thérapie entièrement cicatrisante pour ces patients, nous devrions faire de notre mieux pour offrir au patient la meilleure approche thérapeutique, et je pense que pour la cohorte complète de l'hémophilie sévère, c'est une prophylaxie personnalisée. .
Bien entendu, la prophylaxie personnalisée vise généralement à prévenir tous les saignements. Mais dans une perspective mondiale, la personnalisation de la thérapie peut également être mise en œuvre avec moins de ressources, par exemple dans les pays en développement.
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En ces temps difficiles, les patients atteints de troubles de la coagulation ont dû s'adapter à une nouvelle norme, notamment le travail à domicile et la protection contre le COVID-19. Comment utiliser un traitement personnalisé pour aider ces personnes?
Nous avons les exigences techniques pour que les patients puissent être étroitement connectés à nos centres, ce qui nous permet d'utiliser la télémédecine. Nous pouvons consulter nos patients via des consultations virtuelles et nous pouvons également suivre à distance leurs thérapies par perfusion.
Mais l'utilisation de la télémédecine a ses limites claires, par exemple, nous ne pouvons effectuer aucun prélèvement sanguin ou examen physique.
Cependant, l'utilisation de plateformes en ligne et d'applications pour les patients telles que MyPKFit offre une bonne surveillance du patient. Pour les patients utilisant activement ces dispositifs, le traitement peut être adapté en fonction des besoins du patient. En cas d'événements hémorragiques, le médecin traitant est immédiatement informé et peut soutenir les stratégies de traitement à domicile.
Quel est l'avenir du traitement personnalisé des troubles de la coagulation?
À l'avenir, tous les patients bénéficieront d'un traitement personnalisé. Cela signifie que les différentes options de traitement que nous avons ou allons avoir dans un proche avenir seront mises en œuvre en fonction des demandes du patient pendant toute sa durée de vie.
Je pense que les patients auront la possibilité d'être traités par différentes options de traitement, par exemple, en commençant par une thérapie de remplacement, en passant à une thérapie non substitutive, puis éventuellement en une thérapie génique, suivie d'une autre phase de thérapie de remplacement. Je pense que le choix et l'intensité du traitement seront également plus personnalisés tout au long de la vie d'un patient.
À propos du Dr Carmen Escuriola-Ettingshausen, MD
Dr. Carmen Escuriola Ettingshausen est la directrice du Hämophilie-Zentrum Rhein Main – HZRM, Francfort-Mörfelden, Allemagne.
Elle est diplômée en médecine de l'Université Johann Wolfgang Goethe de Francfort de 1985 à 1992. Après cela, elle est devenue résidente au centre de soins complets pour la thrombose et l'hémostase de l'hôpital pour enfants de l'hôpital universitaire de Francfort dans le département de pédiatrie. jusqu'en 1996 et a obtenu le titre de docteur en 1995.
Elle a effectué une formation spécialisée en pédiatrie à l'hôpital universitaire de Francfort de 1996 à 2000, et depuis lors, elle a été membre du personnel du centre de soins complets pour thrombose et hémostase de l'hôpital universitaire de Francfort, département de pédiatrie jusqu'en 2012. En En 2012, elle a fondé le Hämophilie-Zentrum Rhein-Main – HZRM, Francfort-Mörfelden.
Les intérêts cliniques du Dr Escuriola-Ettingshausen comprennent les troubles hémorragiques avec un accent sur l'hémophilie, la thrombose, les déficits immunitaires congénitaux et l'angio-œdème héréditaire chez les patients pédiatriques et adultes.
Ses intérêts de recherche sont les troubles hémorragiques, en particulier dans le traitement des hémophiles et des hémophiles avec des inhibiteurs. De plus, elle est membre de la Société allemande, suisse et autrichienne de recherche sur la thrombose et l'hémostase (GTH), la Société internationale pour la thrombose et l'hémostase (ISTH) et l'International Prophylaxis Study Group (IPSG).
