La souche cancer du cancer la plus courante du papillomavirus humain (HPV), HPV16, sape les défenses du corps en reprogrammant les cellules immunitaires entourant la tumeur, selon de nouvelles recherches de la Keck School of Medicine de l'USC. Chez la souris, le blocage de ce processus a renforcé la capacité des traitements expérimentaux pour le VPH pour éliminer les cellules cancéreuses. Les résultats viennent d'être publiés dans le Journal pour l'immunothérapie du cancer.
HPV16 provoque plus de la moitié des cas de cancer du col de l'utérus et environ 90% des cancers de la gorge liés au VPH. Il peut être neutralisé avec le vaccin préventif Gardasil-9, mais seulement si la vaccination se produit avant l'exposition au VPH.
Les chercheurs travaillent désormais à développer des «vaccins thérapeutiques», qui peuvent être pris après l'exposition du VPH pour une instance, après un frottis de PAP anormal ou un diagnostic de cancer pour déclencher une réponse immunitaire contre les cellules infectées par les cellules T, un type de cellule « Fighter » qui aide à défendre le corps contre la maladie. Mais ces vaccins, maintenant dans les essais cliniques, ont une efficacité limitée et la nouvelle étude aide à expliquer pourquoi.
La recherche, financée en partie par les National Institutes of Health, se concentre sur une protéine de signalisation dans le système immunitaire avec des propriétés inflammatoires appelées interleukine-23 ou IL-23. Alors que l'IL-23 était auparavant impliqué dans les cancers du col de l'utérus et de la gorge, son rôle exact n'était pas clair. Dans une série de tests chez les souris et les cultures cellulaires, les chercheurs de l'USC ont constaté que deux protéines HPV, E6 et E7, incitent les cellules à proximité à libérer l'IL-23, ce qui à son tour empêche les cellules T du corps d'attaquer la tumeur.
Afin d'éliminer le cancer, les cellules T doivent proliférer et détruire les cellules infectées. Mais l'IL-23 les empêche de travailler efficacement, donc la tumeur continue de croître. «
W. Martin Kast, PhD, auteur principal de l'étude, professeur de microbiologie et d'immunologie moléculaire, d'obstétrique et de gynécologie et d'oto-rhino-laryngologie et de chaire de recherche sur le cancer de Richter à la Keck School of Medicine
Kast et ses collègues ont constaté que le blocage de l'IL-23 a rendu un vaccin thérapeutique HPV plus efficace car il a permis aux cellules T de faire leur travail: trouver et tuer un cancer. Les anticorps qui inhibent l'IL-23 sont déjà approuvés par la FDA pour traiter le psoriasis et d'autres conditions, offrant un chemin clair et potentiellement rapide à utiliser dans le traitement du cancer lorsqu'ils sont combinés avec des vaccins thérapeutiques.
« Le fait que ces anticorps soient déjà approuvés par la FDA pour quelque chose d'autre rend cette approche prometteuse – et elle permet également une traduction rapide dans la clinique », a déclaré Kast, qui codirige également le programme de microenvironnement tumoral au Centre de cancer de l'USC Norris.
Le rôle de IL-23
Les chercheurs ont utilisé une combinaison de cultures cellulaires, d'études de souris et d'analyses génomiques pour découvrir le rôle de l'IL-23 dans les cancers causés par le HPV16.
Tout d'abord, ils ont implanté des souris avec des tumeurs HPV16, puis ont livré un vaccin thérapeutique qui a fait développer les cellules T spécialisées pour lutter contre la tumeur. Ils ont extrait ces cellules T, puis les ont combinées avec l'IL-23. Lorsque l'IL-23 était présent, les cellules T avaient une capacité réduite à multiplier et à détruire les cellules cancéreuses.
Les chercheurs ont ensuite donné des anticorps neutralisants de l'IL-23 avec des souris avec des tumeurs HPV16. Le blocage de l'IL-23 a augmenté le nombre de cellules T autour de la tumeur qui pourraient reconnaître et tuer le cancer. Lorsqu'il est combiné avec le vaccin thérapeutique du VPH, cette approche a déclenché une réponse immunitaire plus forte et a conduit à une survie plus longue que l'un ou l'autre traitement par lui-même.
Les chercheurs ont également analysé l'ARN et la chromatine (l'ADN et les protéines qui contrôlent l'activité des gènes) des cellules tumorales pour révéler précisément comment les protéines E6 et E7 du HPV augmentent la production d'IL-23. Comprendre le mécanisme biologique est une étape clé vers de meilleurs traitements pour les cancers liés au VPH, a déclaré Kast.
Nouvelles stratégies de traitement
L'étude explique pourquoi les vaccins thérapeutiques pour le VPH, maintenant dans les essais cliniques, ont connu un succès limité.
« Les vaccins thérapeutiques invitent le système immunitaire à créer des cellules T spécifiques au HPV, mais elles ne fonctionnent pas bien et maintenant nous avons une idée pourquoi », a déclaré Kast.
La combinaison des vaccins expérimentaux avec des anticorps neutralisants de l'IL-23 pourrait augmenter considérablement leur efficacité, a-t-il ajouté. Lui et son équipe développent désormais leur propre vaccin thérapeutique, qu'ils testeront en combinaison avec des anticorps qui bloquent l'IL-23.
Les résultats peuvent avoir des implications pour les cancers non liés au HPV, tels que les cancers testiculaires et de la vessie, où l'IL-23 se trouve également à des niveaux élevés. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour clarifier le rôle que l'IL-23 joue dans ces maladies, ont déclaré les chercheurs.
À propos de cette recherche
En plus de Kast, les autres auteurs de l'étude sont Ruben Prins, Daniel Fernandez et Omid Akbari du Département de microbiologie et d'immunologie moléculaire et l'USC Norris Comprehensive Cancer Center, Keck School of Medicine of USC, University of Southern California; et Diane Da Silva du Département d'obstétrique et de gynécologie et de l'USC Norris Comprehensive Cancer Center, Keck School of Medicine of USC, Université de Californie du Sud.
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (R01 CA074397), l'American Association of Immunologists, RF Brennan, S. Bloch et Iy Khandros.
