Pourquoi la perte du chromosome Y est plus qu'une question de génétique : c'est une clé pour comprendre les disparités en matière de santé chez les hommes.
Article de synthèse : Les effets de la perte du chromosome Y sur la santé masculine. Crédit d'image : Rost9/Shutterstock
Dans un récent article de synthèse paru dans la revue Nature examine la génétiqueles chercheurs ont discuté des connaissances actuelles concernant la perte du chromosome Y (LOY) et de ses effets sur diverses maladies et sur le système immunitaire. Leurs conclusions indiquent que LOY est une mutation dynamique qui affecte de manière significative le fonctionnement immunitaire, soulignant son rôle en tant que biomarqueur potentiel et cible thérapeutique.
Sommaire
Arrière-plan
LOY dans les cellules mâles humaines a été identifié pour la première fois il y a plus de 60 ans, mais n'a attiré l'attention que récemment. Initialement considérée comme ayant peu d’impact au-delà de la différenciation sexuelle et de la production de spermatozoïdes, LOY est désormais reconnue comme une mutation somatique courante aux effets étendus.
Des recherches récentes ont révélé que LOY provient d'erreurs mitotiques, impliquant souvent le piégeage du chromosome Y dans des micronoyaux, qui finissent par se désintégrer. Depuis 2014, des recherches ont établi un lien entre LOY et des risques accrus de mortalité, de cancer et de maladie d'Alzheimer, des facteurs environnementaux comme le tabagisme contribuant à son apparition. Contrairement à d’autres mutations, LOY est toujours un événement mosaïque et ne peut être héritée.
Les progrès récents dans le séquençage du chromosome Y ont revitalisé la recherche, améliorant ainsi notre compréhension du rôle de LOY dans la santé et la maladie. De plus, LOY est de plus en plus considérée comme un marqueur d’instabilité du génome et un indicateur biologique du stress environnemental.
Prévalence et mécanismes sous-jacents
LOY se produit en raison d’erreurs de division cellulaire, provoquant la rupture ou la perte du chromosome Y. La structure unique du chromosome Y et ses extrémités courtes (télomères) le rendent plus susceptible d'être piégé dans de minuscules structures appelées micronoyaux, qui finissent par se décomposer. Ce processus est lié au vieillissement, car les cellules plus âgées ont tendance à avoir plus de micronoyaux, ce qui augmente les risques de LOY.
Cette condition est principalement associée au vieillissement, car le risque augmente avec l’âge en raison de l’augmentation des divisions cellulaires au fil du temps. La prévalence de LOY augmente de façon exponentielle chez les hommes de plus de 40 ans et peut être détectée même chez des individus plus jeunes, dès l'âge de 19 ans. Des études confirment une forte corrélation liée à l'âge avec LOY, également observée chez d'autres espèces.
Outre l’âge, des facteurs environnementaux tels que le tabagisme et l’exposition à des toxines telles que l’arsenic et le glyphosate contribuent à la LOY. Le tabagisme, en particulier, augmente le risque de LOY, mais l'arrêt du tabac peut le réduire. La prédisposition génétique est un autre facteur, avec 156 loci génomiques identifiés comme liés à LOY, dont beaucoup sont impliqués dans la réparation de l'ADN et la régulation du cycle cellulaire.
LOY se trouve fréquemment dans les cellules sanguines, affectant la fonction immunitaire et contribuant aux risques de maladies, notamment certains cancers. Elle est moins fréquente dans les tissus comme les cellules buccales et les plaques athéroscléreuses. L'impact de LOY sur la santé comprend une espérance de vie réduite pour les hommes par rapport aux femmes, avec des liens potentiels avec des maladies cérébrales comme la maladie d'Alzheimer.
De plus, LOY est principalement présente dans les cellules à renouvellement élevé, telles que les cellules hématopoïétiques, ce qui souligne sa nature dynamique et son importance dans le vieillissement.
Conséquences et conditions associées
LOY dans les cellules entraîne la suppression des gènes codés par le chromosome Y, ce qui affecte les fonctions immunitaires des leucocytes et peut entraîner une hypométhylation des gènes lors de la différenciation des leucocytes. La dérégulation des récepteurs des points de contrôle immunitaires, tels que PD1 et LAG3, a été associée à des réponses immunitaires altérées, notamment une immunité antitumorale réduite.
LOY influence également le nombre de plaquettes et de globules rouges, contribuant potentiellement à des complications telles que la thrombose chez les hommes gravement malades atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
La condition est dynamique, les cellules LOY-positives se dilatant et se contractant au fil du temps. Des études ont montré un lien entre LOY et les hormones sexuelles, notamment une altération des taux de testostérone et des taux plus élevés de globuline liant les hormones sexuelles (SHBG).
Les cellules affectées pourraient subir une sélection positive, favorisant un environnement immunosuppresseur susceptible de favoriser la croissance tumorale. Cet avantage sélectif a été observé dans les monocytes, les cellules T et les cellules tueuses naturelles, avec des effets variables sur la régulation immunitaire selon les types de cellules. Dans certaines cellules, LOY peut altérer les réponses immunitaires des tumeurs, alors que ses effets sur les monocytes diffèrent.
LOY est lié à diverses maladies, notamment le cancer, les maladies cardiovasculaires (MCV), les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer et les maladies infectieuses comme le COVID-19. Dans la maladie d'Alzheimer, LOY dans la microglie contribue à la neuroinflammation, tandis que dans les maladies cardiovasculaires, les monocytes avec LOY entraînent la fibrose cardiaque via la signalisation médiée par le TGFβ.
Les premières études ont suggéré que le LOY dans les cellules sanguines était en corrélation avec une espérance de vie plus courte et une susceptibilité accrue à des maladies comme le cancer, en particulier chez les hommes.
Pendant le COVID-19, la LOY dans les cellules immunitaires comme les neutrophiles est liée à de pires résultats chez les hommes. Ces résultats suggèrent que LOY pourrait jouer un rôle dans la progression de la maladie, en particulier chez les hommes, en altérant les réponses immunitaires, et des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier les mécanismes sous-jacents.
Conclusions
La recherche sur le chromosome Y chez l'homme s'est étendue au-delà de son rôle critique dans la détermination du sexe, révélant son implication dans des maladies comme le cancer de la vessie, la fibrose cardiaque et la maladie d'Alzheimer. LOY est liée au dysfonctionnement du système immunitaire, au vieillissement et à l’instabilité du génome, en particulier chez les hommes, et pourrait être un marqueur de maladies chroniques. Bien que les mécanismes sous-jacents de LOY ne soient pas encore clairs, des recherches futures pourraient identifier des mutations ou des facteurs spécifiques qui déclenchent LOY. Par exemple, des études ciblant le TGFβ dans des modèles animaux se sont révélées prometteuses pour atténuer la fibrose cardiaque provoquée par LOY, soulignant son potentiel en tant que cible thérapeutique. Cette mutation pourrait expliquer l’espérance de vie plus courte chez les hommes, car elle affecte l’expression des gènes et les réponses immunitaires, ce qui suggère que LOY est un facteur clé des disparités en matière de santé masculine.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre ses effets et ses cibles thérapeutiques potentielles.
