Les chercheurs découvrent comment une protéine immunitaire humaine clé freine la grippe aviaire H5N1, mais le virus évolue : pourrions-nous être au bord d’une nouvelle menace zoonotique ?
Crédit image : CDC
Une étude récente publiée dans la revue Maladies infectieuses émergentes ont montré que le facteur immunitaire humain, la protéine de résistance au myxovirus 1 (MxA), réprime la réplication des virus de la grippe aviaire A hautement pathogènes (IAHP) du sous-type H5N1.
Les virus HPAI H5N1 clade 2.3.4.4b ont provoqué de plus en plus d’épidémies chez les mammifères au cours des dernières années. Aux États-Unis, des foyers ont été détectés chez des vaches depuis le printemps 2024, entraînant une transmission du virus aux ouvriers agricoles, éventuellement par contact avec du lait contaminé ou des vaches infectées. Cela a suscité des inquiétudes quant à la possibilité que ces virus s’adaptent aux humains.
Notamment, certains isolats du clade 2.3.4.4b de mammifères H5N1 hébergent déjà des mutations qui améliorent l'activité de la polymérase virale dans les cellules de mammifères, se liant aux récepteurs de mammifères ou échappant au facteur de restriction BTN3A3. Des mutations spécifiques, telles que PB2E627K et PB2M631L au sein du domaine PB2 627, sont connues pour contribuer à ces adaptations. MxA est une protéine immunitaire innée qui peut réprimer la réplication des virus zoonotiques de la grippe A (IAV).
Des études ont rapporté que les IAV adaptés à l'homme, y compris le virus pandémique H1N1 A/Hamburg/4/2009 (pH1N1), échappent à la restriction MxA grâce aux acides aminés adaptatifs. Cependant, les IAV aviaires, y compris les isolats du clade H5N1 2.3.4.4b et l'isolat humain HPAI H5N1 A/Thailand/1(KAN-1)/2004, manquent de ces acides aminés médiateurs d'évasion MxA.
L'étude et les résultats
La présente étude a examiné si MxA restreint les infections zoonotiques avec les isolats du clade 2.3.4.4b du H5N1 de mammifères. Premièrement, les chercheurs ont examiné l'activité antivirale de MxA contre les virus H5N1 du renard bleu et du vison blanc H5N1 isolés dans des élevages d'animaux à fourrure finlandais, le virus H5N1 du chat de Pologne et le virus H5N1 bovin des États-Unis.
Les virus prototypiques HPAI H5N1 KAN-1 et pH1N1 humain ont été utilisés comme contrôles. La croissance de tous les isolats H5N1 2.3.4.4b et de KAN-1 a été réprimée dans les cellules MDCK (MDCK-MxA) actives surexprimant MxA. En revanche, la réplication virale a atteint des titres maximaux dans les cellules avec MxA inactif. La réplication virale pH1N1 était légèrement inférieure dans les cellules MDCK-MxA.
Ensuite, des souris C57BL/6 (B6) dépourvues d'une protéine Mx fonctionnelle et des souris transgéniques exprimant la MxA humaine ont été inoculées par voie intranasale avec des isolats de KAN-1, pH1N1 ou du clade 2.3.4.4b de H5N1 de mammifère. pH1N1 avait des titres pulmonaires comparables chez les souris transgéniques et B6 trois jours après l'infection, tandis que la réplication de KAN-1 était plus de 3 000 fois inférieure chez les animaux transgéniques que chez les souris B6.
Notamment, la réplication virale des isolats du clade 2.3.4.4b a diminué jusqu'à 100 fois chez les souris transgéniques. En outre, les souris transgéniques étaient cliniquement saines et ne présentaient aucun signe de maladie, tandis que les souris B6 présentaient une léthargie, une posture voûtée et une fourrure ébouriffée. Des études antérieures ont rapporté que certains IAV pandémiques ont surmonté la restriction MxA grâce au réassortiment de protéines IAV aviaires avec des composants de polymérase virale adaptés aux mammifères ou une nucléoprotéine (NP).
En tant que tel, l’équipe a évalué si le remplacement des composants NP ou polymérase rendrait le complexe polymérase H5N1 HPAI résistant à MxA. Ils ont observé une suppression robuste de l’activité de la polymérase virale lorsque le complexe polymérase H5N1 bovin a été reconstitué avec du NP H5N1 bovin en présence de MxA. En revanche, l’effet inhibiteur de MxA n’a pas été observé après reconstitution de la polymérase H5N1 bovine avec pH1N1 NP. Il est intéressant de noter qu’une évasion partielle de la restriction MxA a été obtenue grâce à des substitutions dans le composant acide polymérase (PA) adapté à l’homme, alors que les composants polymérase basique 1 (PB1) ou PB2 n’ont pas présenté cet effet.
Enfin, l’équipe a évalué l’activité antivirale des protéines Mx1 de porc, de furet et de vache contre différents complexes de polymérase virale, mettant en évidence le rôle des protéines Mx1 spécifiques à l’hôte dans la dynamique de réplication virale. Ils ont observé l’effet suppressif des protéines bovines et porcines Mx1 contre la polymérase HPAI H5N1 mais pas contre la polymérase pH1N1. Ferret Mx1 manquait d'activité antivirale, soulignant la variabilité de la fonctionnalité Mx1 d'une espèce à l'autre.
Conclusions
Les résultats indiquent que le MxA humain restreint les isolats dominants du clade 2.3.4.4b de mammifères H5N1. Néanmoins, cette restriction était moins prononcée chez les souris transgéniques, ce qui suggère que des adaptations de la polymérase virale auraient pu permettre d'échapper partiellement à la restriction MxA. Une surveillance améliorée axée à la fois sur les épidémies chez les mammifères et sur l’activité Mx1 spécifique à l’hôte pourrait aider à identifier rapidement les variantes potentielles évasives de MxA, fournissant ainsi des avertissements critiques pour la santé publique.
