Dans une récente étude publiée dans la revue Communication Nature, Un chercheur a découvert que les lymphocytes T CD8+ sont retenus au niveau de la barrière hémato-encéphalique (BBB), où ils contribuent à sa dégradation et à l’infiltration ultérieure de cellules inflammatoires dans le cerveau.
Étude: La reconnaissance de l’antigène retient les lymphocytes T CD8+ au niveau de la barrière hémato-encéphalique et contribue à sa dégradation. Crédit d’image : Nemes Laszlo / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie du système nerveux central (SNC) qui provoque une inflammation et une démyélinisation. De plus, la SEP se caractérise par la dégradation de la BHE et l’infiltration de cellules immunitaires.
De nouvelles découvertes suggèrent que les lymphocytes T CD8+ ont des façons uniques de traverser la BHE qui diffèrent des lymphocytes T CD4+. La migration des lymphocytes T CD4+ à travers la BHE ne nécessite pas de mécanismes spécifiques à l’Ag ; cependant, le transfert des lymphocytes T CD8 + spécifiques de l’auto-antigène du SNC à travers la BHE semble dépendre de l’expression luminale du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I. Cela suggère que les cellules endothéliales cérébrales transportent les antigènes du SNC du côté abluminal pour le traitement et présentation ultérieure aux lymphocytes T CD8+ circulants du côté luminal.
À propos de l’étude
L’impact de la présentation de l’Ag des cellules endothéliales cérébrales sur les fonctions effectrices des lymphocytes T CD8+ a été déterminé en utilisant l’induction de l’expression de la molécule effectrice dans les cellules OT-I après co-incubation avec le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α)/interféron γ (IFN-γ ) ont stimulé les pMBMEC qui ont été pulsés avec du SIINFEKL ou un peptide du virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) ou chargés avec de l’ovalbumine (OVA).
L’interaction entre les cellules OT-I naïves et les cellules endothéliales microvasculaires cérébrales primaires non pulsées ou pulsées par SIINFEKL (pMBMEC) au fil du temps a été observée par imagerie de cellules vivantes.
Les chercheurs ont également exploré si les pMBMEC pouvaient absorber et traiter les antigènes exogènes de leur côté abluminal et présenter ces antigènes sur leur surface luminale aux lymphocytes T CD8+ naïfs. Cela a été réalisé en cultivant des pMBMEC sur des inserts de filtre, en stimulant ces cellules avec du TNF-α/IFN-γ luminal, puis en soumettant des pMBMEC à des proportions croissantes d’OVA ou de SIINFEKL du compartiment abluminal et de cellules OT-I naïves sur la surface luminale.
Résultats de l’étude
Les pMBMEC non stimulés présentaient une faible coloration de la surface cellulaire pour le CMH de classe I, alors qu’aucune coloration n’a été observée pour CD80, CD86 ou le ligand de mort programmé 1 (PD-L1). Après stimulation par TNF-α/IFN-γ pendant 24 et 48 heures, la coloration du CMH de classe I et de PD-L1 a augmenté dans les pMBMEC, alors que les niveaux de CD80 et CD86 n’ont pas été affectés.
Après 48 heures de co-incubation avec des pMBMEC pulsés par SIINFEKL et chargés d’OVA, les cellules OT-I ont présenté une régulation à la hausse de l’IFN-γ et du granzyme B (GrB). De plus, après 72 heures, les cellules OT-I co-incubées avec des pMBMEC pulsées par SIINFEKL et chargées d’OVA ont présenté une régulation à la hausse du TNF-α, du GrB, de la perforine, de la glycoprotéine membranaire associée au lysosome (LAMP) -1 et du ligand fas (FasL ); cependant, cela n’a pas été observé dans les pMBMEC pulsés et non pulsés par le peptide VSV.
L’exposition des pMBMEc abluminaux à la protéine SIINFEKL ou OVA a entraîné l’activation des cellules OT-I naïves, comme en témoigne l’expression accrue de CD25, CD69 et CD44, et l’excrétion de CD62L. Comparativement, les cellules OT-I qui ont été co-cultivées avec des pMBMEC sans Ag abluminal ajouté sont restées dans un état naïf.
L’activation des cellules OT-I a entraîné leur prolifération et leur différenciation en cellules effectrices, ce qui a provoqué une perturbation des monocouches de pMBMEC. La capacité des pMBMEC à présenter de l’Ag exogène sur leur surface luminale par le biais des molécules du CMH de classe I permet l’activation et la différenciation des lymphocytes T CD8+ naïfs en lymphocytes T CD8+ effecteurs, ce qui peut entraîner une dégradation focale de la BHE.
Le nombre de cellules OT-I activées qui ont été arrêtées sur les pMBMEC était sept fois plus élevé que celui des cellules OT-I naïves. L’arrêt initial des cellules OT-I activées n’a pas été influencé par la présence ou l’absence de CMH fonctionnel de classe I ou d’Ag apparenté.
Les cellules effectrices OT-I ont traversé la monocouche WT ou B2M–/– pMBMEC en l’absence de SIINFEKL après avoir sondé ou rampé. Cependant, les cellules OT-I présentaient une diminution de l’exploration et un comportement de sondage accru sans diapédèse lorsqu’elles étaient exposées aux pMBMEC WT pulsés par SIINFEKL, par opposition au groupe témoin.
Cellules OT-I marquées au diacétate de 5-chlorométhyl fluorescéine (CMFDA) et in vitro les cellules effectrices OT-I activées ont été comparées à la paroi luminale des microvaisseaux de la moelle épinière chez les souris ODC-OVA et témoins. À cette fin, les cellules OT-I chez les souris ODC-OVA avaient une vitesse d’exploration considérablement réduite.
conclusion
Les cellules endothéliales cérébrales peuvent capter, traiter et présenter des antigènes exogènes aux lymphocytes T CD8+ in vitro et invivo. De plus, la présentation d’antigènes sur la BHE a conduit à l’arrêt des lymphocytes T CD8+ spécifiques à ces antigènes, provoquant par la suite une infiltration immunitaire dans le cerveau et une apoptose dans les cellules endothéliales cérébrales.
Les chercheurs ont également découvert que la dégradation focale de la BHE n’était pas liée à l’action cytotoxique des lymphocytes T CD8+. Dans les modèles ODC-OVA, les macrophages résidents du SNC ont efficacement absorbé l’OVA, ce qui a entraîné une absorption limitée de l’antigène et une présentation de la BHE. Néanmoins, la présentation de l’antigène a réduit la vitesse d’exploration des lymphocytes T CD8 + spécifiques à l’OVA dans les microvaisseaux du SNC.
L’étude actuelle suggère que la neuroinflammation peut provoquer une présentation d’Ag restreinte au CMH de classe I au niveau de la BHE, ce qui peut entraîner une réduction de l’entrée des lymphocytes T CD8 + dans le SNC. La présentation d’Ag de haut niveau au niveau de la BHE pourrait conduire à la dégradation focale de la BHE par l’activation des lymphocytes T CD8+.
