Le développement de nouveaux médicaments est l’une des entreprises scientifiques les plus risquées et les plus coûteuses. Aujourd'hui, le laboratoire Jackson (JAX) a annoncé une initiative audacieuse visant à améliorer cette trajectoire, alimentée par un contrat pouvant aller jusqu'à 30 millions de dollars du programme Computational ADME-Tox and Physiology Analysis for Safer Therapeutics (CATALYST) de l'Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H). CATALYST est dirigé par le directeur adjoint par intérim du bureau de mission ARPA-H Health Science Futures, Andy Kilianski, Ph.D.
L'initiative, appelée CARDIOVERSE, exploitera des souris et des cellules souches humaines qui modélisent la gamme de fonds génétiques trouvés chez l'homme, combinées à une intelligence artificielle avancée pour créer des « jumeaux numériques » informatiques du cœur humain. En construisant des cœurs virtuels battants, les scientifiques de JAX visent à réduire considérablement le besoin d’études sur de grands animaux, à rationaliser l’approbation de la FDA et à garantir une fourniture plus sûre et plus rapide de nouveaux traitements aux patients.
C'est une vision lunaire. Imaginez un avenir dans lequel les modèles informatiques prédisent la sécurité des médicaments de manière si fiable qu’il devient éthique d’avancer sur la seule base de preuves informatiques. Cela révolutionnerait le développement de médicaments, les rendant bien plus abordables et accessibles. »
Matt Mahoney, biologiste informatique JAX et chef de projet
Combattre la toxicité cardiaque à la base
Malgré l’adoption des premières normes de sécurité, plus de 90 pour cent des médicaments échouent – souvent en raison de toxicités imprévues qui apparaissent tard dans les essais cliniques. CARDIOVERSE s'attaque à l'un des défis les plus persistants et les plus conséquents du développement de médicaments : la cardiotoxicité, lorsque des médicaments potentiels peuvent interférer avec la fonction cardiaque. C'est l'une des principales causes d'échec des essais cliniques et responsable de jusqu'à 15 pour cent des retraits de nouveaux médicaments après l'approbation de la FDA. Les individus peuvent subir différents effets indésirables, ce qui complique encore davantage le processus d’approbation.
Pour résoudre ce problème, l'équipe de Mahoney entraînera des algorithmes d'IA à l'aide de données provenant de souris et de cellules humaines qui reproduisent la fonction cardiaque humaine dans une assiette et captureront la variabilité génétique présente dans les populations de patients. JAX est un leader mondial dans les études sur la souris et l'utilisation de cellules souches humaines, et avec sa récente acquisition de la New York Stem Cell Foundation (NYSCF), l'équipe profilera ces modèles cellulaires à une échelle sans précédent en utilisant une automatisation robotique de pointe.
Ces données alimenteront des modèles d’IA qui vont au-delà des prévisions en matière de sécurité. Ils découvriront comment les différences génétiques contrôlent les réponses individuelles au traitement, offrant ainsi une image plus complète de la cardiotoxicité dans les populations de patients. Le résultat : des modèles d’IA avancés capables de prédire la sécurité des médicaments sur un large spectre de constitutions génétiques humaines.
« Trop de médicaments prometteurs n'arrivent jamais aux patients parce que nous ne pouvons pas prédire assez tôt qui ils aideront et à qui ils pourraient nuire », a déclaré Lon Cardon, président-directeur général de JAX. « Avec CARDIOVERSE, nous construisons des cœurs virtuels qui reflètent plus précisément les vastes antécédents génétiques de personnes réelles. Cela signifie que nous pouvons identifier quels médicaments sont sûrs et efficaces pour certains patients, et lesquels peuvent ne pas l'être, afin que chaque personne ait une meilleure chance de recevoir le traitement qui lui convient. »
En travaillant avec des partenaires de l'Université du Michigan, d'InSilicoTrials Technologies et du centre de santé de l'Université du Connecticut, l'équipe de Mahoney étudiera également les mécanismes moléculaires à l'intérieur du cœur. Ils étudieront l’activité des gènes et les changements métaboliques suite à une exposition aux médicaments, qui pourraient révéler des biomarqueurs et des facteurs de risque génétiques rendant certaines populations plus vulnérables à la toxicité.
S'appuyant sur cette base, l'équipe CARDIOVERSE rassemblera l'une des plus grandes ressources de données de ce type. En utilisant des souris et des cellules humaines qui représentent un large éventail de profils génétiques, ils généreront les données critiques nécessaires à la formation de modèles d’IA, créant ainsi un outil puissant permettant de rendre les prévisions de cardiotoxicité plus précises que jamais.
« Notre modèle d'IA montrera une population de cœurs virtuels, chacun battant et réagissant différemment au même médicament », a déclaré Mahoney. « Cette gamme de réponses nous permet de capturer les résultats de cardiotoxicité chez de larges groupes de patients, en identifiant quelle fraction de la population peut être à risque et en découvrant des biomarqueurs potentiels pour ce risque. »
Ces connaissances pourraient améliorer la stratification des patients dans les essais cliniques et donner aux entreprises une plus grande confiance dans le développement des médicaments à des stades ultérieurs, permettant ainsi de prendre des décisions plus sûres et plus précises quant aux thérapies à développer.
Capturer des réactions rares mais dangereuses
Pour les médicaments pour le cœur, les toxicités rares constituent l’une des principales raisons d’échec. Même si seulement un patient sur mille présente une réaction grave au cours des essais cliniques ou après l’approbation d’un médicament, les régulateurs doivent prendre ce risque au sérieux.
Les modèles informatiques actuels estiment la probabilité globale qu’un médicament soit jugé dangereux, mais ne déterminent pas qui pourrait être affecté ni quelle pourrait être la gravité de la réponse. « C'est comme une prévision météorologique qui prédit une probabilité de pluie de 50 pour cent mais ne dit pas s'il s'agira d'une bruine ou d'un ouragan », a expliqué Mahoney.
En simulant des centaines ou des milliers de cœurs virtuels issus de différents milieux génétiques, CARDIOVERSE identifiera ces réactions rares mais graves avant le début des essais sur l'homme.
« Ce sera une grande victoire si nous pouvons remplacer les études sur les grands animaux par une plate-forme informatique de pointe », a déclaré Mahoney. « Cela éliminerait une expérience coûteuse et permettrait à davantage de candidats médicaments issus de startups Lean qui ne sont pas bien capitalisées de se lancer dans des essais sur l'homme. CARDIOVERSE pourrait aider à y parvenir. »
Les co-responsables du projet incluent Nadia Rosenthal, scientifique du JAX, reconnue pour son expertise dans l'imagerie haute résolution de minuscules cœurs de souris ; Paul Robson, expert en biologie des cellules souches et développeur principal du panel iPSC humain génétiquement varié ; et Travis Hinson, cardiologue dont le laboratoire étudie les maladies héréditaires conduisant à l'insuffisance cardiaque. Ils sont rejoints par Daniel Paull de NYSCF, pionnier de l'automatisation à haut débit pour la génération d'iPSC à grande échelle et superviseur du Global Stem Cell Array.®.
