Les malformations artérioveineuses, caractéristiques des télangiectasies hémorragiques héréditaires, peuvent être provoquées par l'accélération du cycle cellulaire endothélial via CDK6, suggérant un potentiel de réutilisation des inhibiteurs de CDK6.
Une étude récente publiée dans Nature Recherche cardiovasculaire suggère que l'inhibition de la prolifération des cellules endothéliales (CE) constitue un traitement potentiel de la télangiectasie hémorragique héréditaire (THH).
Arrière-plan
Le HHT est une maladie génétique rare caractérisée par la perte de capillaires et des connexions artérielles-veineuses anormales, à savoir., malformations artério-veineuses (MAV). Les MAV surviennent dans des tissus spécifiques, tels que les poumons, le foie, les muqueuses, la peau et le système nerveux central. Au niveau de la muqueuse, ces lésions sont susceptibles de se rompre, entraînant des saignements incontrôlés et une anémie chronique.
Le HHT se produit en raison de mutations germinales hétérozygotes avec perte de fonction dans les gènes impliqués dans la protéine morphogénétique osseuse 9 (BMP9) et la voie de signalisation BMP10, y compris l'endogline (FR), activine A récepteur-like type 1 (ACVRL1), et le membre de la famille SMAD 4 (SMAD4). La pathogenèse du HHT trouve son origine dans les CE, qui expriment principalement l'ENG et la kinase 1 de type récepteur d'activine (ALK1) (codées par ACVRL1).
In vitro des études il y a plus de deux décennies ont démontré que la signalisation ALK1 régule le cycle cellulaire. L'initiale in vivo la preuve en est ressortie de la neutralisation de la BMP10 dans Bmp9-souris déficientes et ablation génétique de Alk1 dans les CE dans un modèle de souris. Cependant, les liens mécanistiques entre la dérégulation du cycle cellulaire dans les CE et le développement des MAV font défaut.
L'étude et les résultats
La présente étude a démontré que la kinase 6 dépendante de la cycline (CDK6) est impliquée dans le développement de l'AVM dans les modèles HHT précliniques. Les chercheurs ont utilisé le modèle AVM d’angiogenèse rétinienne néonatale. Ils ont perturbé la voie de signalisation BMP9/10 par l'ablation spécifique de la CE de Fra (Fraje–ECKO souris) ou un traitement postnatal avec des anticorps anti-BMP10 et BMP9 (souris BMP9/10ib).
Ils ont observé une prolifération active de CE dans les MAV rétiniennes et le système vasculaire hépatique chez les souris BMP9/10ib. De plus, l’inhibition de BMP9/10 a provoqué un contournement du point de contrôle G1/S et a accéléré le cycle cellulaire dans les CE. En outre, l’expression de CDK4 et CDK6 a augmenté Fraje–ECKO et des souris BMP9/10ib, favorisant la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (p-RB1).
Ensuite, les souris dépourvues de cellules endothéliales Cdk6 expression ont été générées. Cela a révélé que les animaux étaient protégés des MAV rétiniennes, de l’hypervascularisation et de la dilatation des veines. En outre, les chercheurs ont testé des médicaments ciblant CDK6 et CDK4. Un médicament, le palbociclib, a diminué les MAV rétiniennes établies et une hypervascularisation a été observée dans le cerveau et le foie.
Le médicament s’est également révélé efficace pour prévenir le développement de MAV rétiniennes et la vasodilatation dans le cerveau et le duodénum. Une autre étude a confirmé la prévention de la prolifération des CE et des MAV rétiniennes par le palbociclib chez Smad4je–ECKO souris. En outre, les chercheurs ont montré que le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) induit l'expression de CDK6, qui était inhibée par l'ajout de BMP9.
De plus, une suractivation de la voie du VEGF a été suggérée chez les patients HHT, et il a été démontré que le traitement par le bevacizumab (un anticorps monoclonal contre le VEGF) atténue considérablement l'épistaxis. Deux hypothèses ont été proposées sur la façon dont une prolifération accrue de CE conduit aux MAV. Premièrement, des défauts dans le contrôle du cycle cellulaire EC peuvent avoir un impact sur la migration normale à contre-courant du flux sanguin. Alternativement, les défauts du cycle cellulaire EC peuvent avoir un impact sur la spécification artérioveineuse.
De plus, les chercheurs ont observé l'immunoréactivité de p-RB1 (comme lecture de la prolifération cellulaire) dans les télangiectasies cutanées EC de deux patients HHT, confortant la notion de prolifération EC élevée dans le HHT. Cependant, les CE prolifératives représentent un petit groupe et il est nécessaire de déterminer si elles régulent ou non les MAV chez les patients.
Conclusions
Pris ensemble, les résultats révèlent la dérégulation du cycle cellulaire dans les CE dans le HHT et soutiennent l'idée selon laquelle les médicaments qui arrêtent le cycle cellulaire pourraient être pertinents pour régresser/prévenir les malformations vasculaires dans le HHT. Actuellement, l'abémaciclib, le palbociclib et le ribociclib sont les inhibiteurs CKD4/6 approuvés. Bien que ceux-ci soient bien tolérés, ils entraînent des effets secondaires, notamment l’anémie.
Il est donc difficile d’imaginer l’impact à long terme de l’inhibition de CDK4/6 sur le système hématopoïétique, étant donné la prédisposition des patients HHT à l’anémie et aux hémorragies. Les limites de l'étude incluent l'utilisation de modèles HHT néonatals précliniques caractérisés par une angiogenèse active. De plus, les résultats se sont limités aux MAV dans la rétine qui ne se forment pas chez l'homme.
La traduction des données animales chez l'homme peut s'avérer difficile puisque les MAV se développent dans divers organes et peuvent être affectées par d'autres mécanismes. De plus, les patients HHT souffrent de saignements, que l’étude n’a pas étudiés dans ces modèles. Dans l’ensemble, des études supplémentaires sont nécessaires pour examiner la pertinence clinique de ces inhibiteurs avant de les envisager chez l’homme.
