Une nouvelle ressource ouverte de modèles de cancer dérivés de patients a permis aux chercheurs de créer la première carte à grande échelle des gènes dont dépendent les cancers pour survivre, offrant ainsi de nouvelles voies de recherche pour trouver des traitements meilleurs et moins toxiques pour les patients.
Publié aujourd’hui (5 août) dans Nature, des chercheurs du Wellcome Sanger Institute et leurs collaborateurs de cinq sites cliniques au Royaume-Uni ont développé une vaste biobanque de modèles de tumeurs, connus sous le nom d’organoïdes. La biobanque devrait être d’une grande utilité, permettant aux scientifiques d’identifier les gènes dont dépendent certains cancers pour leur croissance, révélant ainsi les points faibles potentiels qui pourraient être ciblés par de futurs traitements.
L’étude est publiée aux côtés de deux articles complémentaires rédigés par des collaborateurs internationaux, reflétant un effort pluriannuel plus vaste visant à affiner les modèles organoïdes et à les rendre plus accessibles à la communauté des chercheurs.
Pendant des décennies, les chercheurs en cancérologie se sont appuyés sur des lignées cellulaires bidimensionnelles (2D) pour étudier le cancer. Ces modèles performants, dans lesquels les cellules sont cultivées en couche plate sur des plaques de laboratoire, ont fourni des informations importantes sur la biologie du cancer et restent largement utilisés. Cependant, les modèles 2D ont des limites : ils ne capturent pas pleinement la diversité et la complexité des tumeurs observées chez les patients et ils se sont adaptés aux conditions de laboratoire au fil du temps. Les chercheurs cherchent donc de plus en plus à développer des modèles de nouvelle génération qui reflètent mieux les tumeurs trouvées chez les patients, telles que les organoïdes, pour compléter les lignées cellulaires 2D et contribuer à combler certaines de ces lacunes.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l’Institut Sanger et leurs collaborateurs ont cherché à créer une grande biobanque d’organoïdes, annotée avec les données des patients, sur cinq types de cancer pour lesquels de nouveaux traitements sont nécessaires : colorectal, œsophagien, pancréatique, de l’estomac et de l’ovaire. Les chercheurs ont également cherché à déterminer si la biobanque pouvait prendre en charge la cartographie des gènes dont les cellules cancéreuses ont besoin pour survivre et se développer.
Pour construire la biobanque, l’équipe s’est associée à des chercheurs et des cliniciens des sites hospitaliers britanniques de Birmingham, Cambridge, Glasgow, Londres et Southampton. Des échantillons de tumeurs fraîches donnés par des patients consentants ont été rapidement envoyés à l’Institut Sanger, où les chercheurs ont soigneusement isolé les cellules et ont minutieusement fourni les conditions spécialisées qui leur ont permis de former des cultures organoïdes. L’équipe a développé 256 organoïdes dérivés des cinq types de cancer.
Les chercheurs ont également séquencé l’ADN des organoïdes, des échantillons de sang des patients et des tumeurs originales, là où suffisamment de matériel était disponible. Cela a créé une ressource de référence profondément caractérisée, la plus détaillée de son type, permettant aux scientifiques de comparer les modèles à côté de la tumeur d’origine et de suivre tout changement pouvant survenir à mesure que les organoïdes se développent au fil du temps.
Dans une première étude de ce type sur les organoïdes, les chercheurs ont ensuite utilisé le dépistage CRISPR, une méthode utilisée pour désactiver systématiquement les gènes un par un pour voir si les cellules ont survécu, afin de cartographier les gènes essentiels à la survie des cellules cancéreuses dans 162 modèles organoïdes. Ils ont identifié des milliers de dépendances génétiques, comprenant à la fois des gènes communs nécessaires à la survie de nombreux cancers et des vulnérabilités plus spécifiques liées à des types de tumeurs particuliers.
En combinant ces données avec de riches informations génomiques et cliniques, l’équipe a découvert 1 733 liens entre les dépendances génétiques et des caractéristiques spécifiques telles que des modifications de l’ADN ou des antécédents de traitement. Cela a révélé de nouvelles connaissances sur la manière dont différents cancers dépendent de voies biologiques spécifiques.
L’étude a également montré que les organoïdes correspondaient étroitement aux caractéristiques génétiques des tumeurs d’origine, confirmant qu’ils pouvaient être utilisés comme modèle fiable pour étudier le cancer. Dans certains cas, la comparaison des organoïdes cultivés sur le même patient avant et après le traitement a aidé les chercheurs à découvrir comment les tumeurs développaient une résistance au traitement, tout en révélant de nouvelles faiblesses potentielles qui pourraient être explorées avec différentes approches thérapeutiques.
Cette ressource pourrait aider les scientifiques à prioriser de nouvelles hypothèses thérapeutiques pour les cancers pour lesquels de meilleurs traitements sont nécessaires. Plutôt que de remplacer les lignées cellulaires 2D traditionnelles, la biobanque organoïde les complète, aidant les chercheurs à aborder les domaines dans lesquels les modèles existants sont moins informatifs. En reliant les modèles dérivés des patients aux données cliniques et génomiques, cela fournit une plate-forme puissante pour combler le fossé entre les découvertes en laboratoire et les patients.
« En créant cette biobanque organoïde, qui constitue une ressource à long terme de modèles de cancer, nous avons créé une nouvelle façon puissante d’étudier le cancer dans des modèles qui ressemblent beaucoup plus aux tumeurs des patients. L’application du dépistage CRISPR à ces modèles nous a permis d’identifier les gènes spécifiques sur lesquels différents cancers s’appuient pour se développer et survivre. «
M. Carmen Herranz-Ors, premier auteur à l’institut de Wellcome Sanger
« Les organoïdes donnent aux scientifiques la possibilité d’étudier le cancer de manière plus détaillée, leur donnant ainsi de nouvelles informations sur ses points faibles. Des recherches comme celle-ci nous rapprochent de nouveaux traitements et, avec cela, de l’espoir que davantage de personnes vivent plus longtemps et mieux, sans peur du cancer. »
-Dr Catherine Elliott, directrice de recherche à Cancer Research UK
« Ce travail n’a été possible que grâce à une collaboration étroite entre les scientifiques, les cliniciens et les patients. Il nous donne une image plus claire de la façon dont les cancers se comportent chez les patients et des raisons pour lesquelles les réponses au traitement peuvent varier, contribuant ainsi à orienter des soins plus efficaces aux patients. »
-Dr Andrew Beggs, professeur de génétique et de chirurgie du cancer au Département du cancer et des sciences génomiques, Université de Birmingham
« Cette étude rassemble des modèles de cancer dérivés de patients, des données génomiques et un dépistage fonctionnel à une échelle qui n’était pas possible auparavant dans les organoïdes. Elle offre une nouvelle façon de découvrir les vulnérabilités au cancer dans des modèles qui capturent davantage la diversité des tumeurs réelles et crée une ressource sur laquelle la communauté de recherche au sens large peut s’appuyer. »
-Dr Mathew Garnett, auteur principal au Wellcome Sanger Institute
