L’administration ciblée de médicaments est un domaine médical puissant et prometteur. Les thérapies qui identifient les zones exactes du corps où elles sont nécessaires – et nulle part où elles ne le sont pas – peuvent réduire la dose de médicament et éviter des effets « hors cible » potentiellement nocifs ailleurs dans le corps. Une immunothérapie ciblée, par exemple, pourrait rechercher les tissus cancéreux et activer les cellules immunitaires pour combattre la maladie uniquement dans ces tissus.
La partie délicate consiste à créer une thérapie véritablement « intelligente », dans laquelle le médicament peut se déplacer librement dans le corps et décider quelles zones cibler.
Des chercheurs de l’Université de Washington ont franchi une étape importante vers cet objectif en concevant des protéines dotées de capacités de prise de décision autonomes. Dans une étude de démonstration de principes publiée le 9 octobre dans Nature Chemical Biology, les chercheurs ont démontré qu'en ajoutant des structures de queue intelligente aux protéines thérapeutiques, ils pouvaient contrôler la localisation des protéines en fonction de la présence de signaux environnementaux spécifiques. Ces queues protéiques se replient selon des formes préprogrammées qui définissent la façon dont elles réagissent à différentes combinaisons de signaux. En outre, l’expérience a montré que les queues protéiques intelligentes pouvaient être attachées à un matériau porteur pour être transportées vers des cellules vivantes.
Les progrès de la biologie synthétique ont également permis aux chercheurs de fabriquer ces protéines à moindre coût et en quelques jours au lieu de plusieurs mois.
« Nous réfléchissons à ces concepts depuis un certain temps, mais nous avons du mal à trouver des moyens d'augmenter et d'automatiser la production », a déclaré l'auteur principal Cole DeForest, professeur de génie chimique et de bio-ingénierie à l'UW.
Nous avons enfin compris comment produire ces systèmes plus rapidement, à grande échelle et avec une complexité logique considérablement améliorée. Nous sommes enthousiasmés par la manière dont ces résultats mèneront à des thérapies plus sophistiquées et plus évolutives visant à perfectionner les maladies. »
Cole DeForest, professeur de génie chimique et de bio-ingénierie, Université de Washington
Le concept de biomatériaux programmables n'est pas nouveau. Les scientifiques ont développé de nombreuses stratégies pour rendre les systèmes sensibles à des signaux individuels – tels que les niveaux de pH ou la présence d'enzymes spécifiques – associés à une maladie ou à une zone particulière du corps. Mais il est rare de trouver un indice, ou « biomarqueur », unique à un seul endroit, de sorte qu'un matériau qui se concentre sur un seul biomarqueur peut agir sur quelques endroits involontaires en plus de la cible.
Une solution à ce problème consiste à rechercher une combinaison de biomarqueurs. Il peut y avoir de nombreuses zones du corps présentant des niveaux d'enzymes ou de pH particuliers, mais il y a probablement moins de zones présentant des niveaux d'enzymes ou de pH particuliers. les deux de ces facteurs. En théorie, plus un matériau peut identifier de biomarqueurs, plus l’administration de médicaments peut être finement ciblée.
En 2018, le laboratoire de DeForest a créé une nouvelle classe de matériaux répondant à plusieurs biomarqueurs en utilisant la logique booléenne, un concept traditionnellement utilisé en programmation informatique.
« Nous avons réalisé que nous pouvions programmer la manière dont les produits thérapeutiques étaient libérés simplement en fonction de la manière dont ils étaient connectés à un matériau porteur », a déclaré DeForest. « Par exemple, si nous liions une cargaison thérapeutique à un matériau via deux groupes dégradables connectés en série – c'est-à-dire l'un après l'autre – elle serait libérée si l'un ou l'autre des groupes était dégradé, agissant comme une porte OU. Lorsque les groupes dégradables étaient connectés en parallèle – c'est-à-dire chacun sur une moitié différente d'un cycle – les deux groupes devaient être dégradés pour la libération de la cargaison, fonctionnant comme une porte ET. Chose passionnante, en combinant ces portes de base, nous pourrions facilement créer circuits logiques avancés.
C'était un grand pas en avant, mais il n'était pas évolutif : l'équipe a construit manuellement ces matériaux volumineux et complexes sensibles à la logique grâce à la chimie organique traditionnelle.
Mais au cours des années suivantes, le domaine connexe de la biologie synthétique a progressé à pas de géant.
« Le domaine a développé de nouveaux outils passionnants basés sur les protéines qui peuvent permettre aux chercheurs de former des liaisons permanentes entre les protéines », a déclaré Murial Ross, co-premier auteur et doctorante en bio-ingénierie à l'UW. « Cela a ouvert la porte à de nouvelles structures protéiques qui étaient auparavant irréalisables, ce qui a rendu possibles des opérations logiques plus complexes. »
De plus, il est devenu pratique d’utiliser des cellules vivantes comme usines pour produire ces protéines complexes, permettant aux scientifiques de concevoir des modèles d’ADN personnalisés pour de nouvelles protéines, d’insérer l’ADN dans des bactéries ou d’autres cellules hôtes, puis de collecter les protéines ayant la structure souhaitée directement à partir des cellules.
Grâce à ces nouveaux outils, DeForest et son équipe ont rationalisé et amélioré de nombreuses étapes du processus à la fois. Ils ont conçu et produit des protéines avec des queues qui se replient spontanément pour prendre des formes plus personnalisées, créant ainsi des « circuits » complexes pouvant répondre à cinq biomarqueurs différents. Ces nouvelles protéines peuvent se fixer à divers supports – hydrogels, minuscules billes ou cellules vivantes – pour être acheminées vers une cellule, ou théoriquement vers un site pathologique. L’équipe a même chargé un transporteur avec trois protéines différentes, chacune programmée pour livrer sa cargaison unique en fonction de différents ensembles d’indices environnementaux.
« Nous étions tellement enthousiasmés par les résultats », a déclaré DeForest. « Avec l'ancien processus, il faudrait des mois pour synthétiser seulement quelques milligrammes de chacun de ces matériaux. Aujourd'hui, il nous faut quelques semaines pour passer de la conception au produit. Cela a complètement changé la donne pour nous. »
« Il n'y a aucune limite. Vous pouvez créer une livraison retardée et indépendante de nombreux composants différents en un seul traitement », a déclaré Ross. « Et je pense que nous pourrions créer des circuits logiques beaucoup plus grands auxquels une protéine peut réagir. Nous en sommes maintenant au point où la technologie dépasse ce que nous avons sérieusement envisagé en termes d'applications, ce qui est un excellent endroit pour être. »
Les chercheurs vont maintenant continuer à rechercher davantage de biomarqueurs que les protéines pourraient cibler. Ils espèrent également commencer à collaborer avec d’autres laboratoires de l’UW et au-delà pour créer et déployer des thérapies réelles.
L’équipe a également décrit d’autres utilisations de la technologie. Les mêmes outils pourraient fabriquer des thérapies au sein d’une seule cellule et les diriger vers des régions spécifiques, une sorte de microcosme de la façon dont le processus fonctionne dans le corps. DeForest envisage également des outils de diagnostic tels que des tests sanguins qui pourraient, par exemple, prendre une certaine couleur lorsqu'un ensemble complexe d'indices dans l'échantillon de sang est présent.
DeForest pense que les premières applications pratiques seront probablement les traitements contre le cancer, mais avec davantage de recherche, les possibilités semblent infinies.
« Le rêve est d'être capable de choisir n'importe quel endroit arbitraire à l'intérieur du corps – jusqu'aux cellules individuelles – et de programmer un matériau pour qu'il agisse à cet endroit », a-t-il déclaré. « C'est un défi de taille, mais avec ces technologies, nous nous rapprochons. Avec la bonne combinaison de biomarqueurs, ces matériaux deviendront de plus en plus précis. »
