Quelle est la première étincelle qui enflamme la marche de la mémoire de la maladie d'Alzheimer? Pourquoi certaines personnes atteintes de changements d'Alzheimer dans le cerveau ne développent-elles jamais la démence? Ces questions ont des neuroscientifiques troublées depuis des décennies.
Maintenant, une équipe de chercheurs de la Harvard Medical School a peut-être trouvé une réponse: une carence en lithium dans le cerveau.
L'ouvrage, publié dans Nature, montre pour la première fois que le lithium se produit naturellement dans le cerveau, le protège à partir de la neurodégénérescence et maintient la fonction normale de tous les principaux types de cellules cérébrales. Les résultats – 10 ans de fabrication – sont basés sur une série d'expériences chez la souris et sur les analyses des tissus cérébraux humains et des échantillons de sang provenant d'individus à divers stades de la santé cognitive.
Les scientifiques ont constaté que la perte de lithium dans le cerveau humain est l'un des premiers changements menant à l'Alzheimer, tandis que chez la souris, une épuisement du lithium similaire a accéléré la pathologie du cerveau et le déclin de la mémoire. L'équipe a en outre constaté qu'une réduction des niveaux de lithium provenait de la liaison aux plaques amyloïdes et de l'absorption altérée dans le cerveau. Dans un dernier ensemble d'expériences, l'équipe a découvert qu'un nouveau composé de lithium qui évite la capture par les plaques amyloïdes rétablissait la mémoire chez la souris.
« L'idée que la carence en lithium pourrait être une cause de la maladie d'Alzheimer est nouvelle et suggère une approche thérapeutique différente », a déclaré l'auteur principal Bruce Yankner, professeur de génétique et de neurologie à l'Institut Blavatnik du HMS, qui dans les années 1990 a été le premier à démontrer que le bêta amyloïde est toxique.
L'étude soulève l'espoir que les chercheurs pourraient un jour utiliser du lithium pour traiter la maladie dans son intégralité plutôt que de se concentrer sur une seule facette telle que l'amyloïde bêta ou tau, a-t-il déclaré.
L'une des principales découvertes de l'étude est que lorsque la version bêta amyloïde commence à former des dépôts aux premiers stades de la démence chez les humains et les modèles de souris, il se lie au lithium, réduisant la fonction du lithium dans le cerveau. Les niveaux de lithium inférieurs affectent tous les principaux types de cellules cérébrales et, chez la souris, donnent lieu à des changements récapitulant la maladie d'Alzheimer, y compris la perte de mémoire.
Les auteurs ont identifié une classe de composés de lithium qui peuvent échapper à la capture par bêta amyloïde. Traiter les souris avec le composé évasant l'amyloïde le plus puissant, appelé orotate de lithium, inversé la pathologie de la maladie d'Alzheimer, empêché les dommages aux cellules cérébrales et restauré la mémoire.
Bien que les résultats doivent être confirmés chez l'homme par le biais d'essais cliniques, ils suggèrent que la mesure des niveaux de lithium pourrait aider à dépister les premières Alzheimer. De plus, les résultats soulignent l'importance de tester les composés de lithium évinant de l'amyloïde pour le traitement ou la prévention.
D'autres composés de lithium sont déjà utilisés pour traiter le trouble bipolaire et le trouble dépressif majeur, mais ils sont donnés à des concentrations beaucoup plus élevées qui peuvent être toxiques, en particulier pour les personnes âgées. L'équipe de Yankner a constaté que le lithium orotate est efficace à un millième de cette dose – suffisamment pour imiter le niveau naturel du lithium dans le cerveau. Les souris traitées pendant presque toute leur vie d'adulte n'ont montré aucune preuve de toxicité.
« Vous devez faire attention à l'extrapolation à partir de modèles de souris, et vous ne savez jamais avant de l'essayer dans un essai clinique humain contrôlé », a déclaré Yankner. « Mais jusqu'à présent, les résultats sont très encourageants. »
L'épuisement au lithium est un signe précoce de la maladie d'Alzheimer
Yankner s'est intéressé au lithium tout en l'utilisant pour étudier le repos neuroprotecteur. Découvrir si le lithium est trouvé dans le cerveau humain et si ses niveaux changent à mesure que la neurodégénérescence se développe et progresse, cependant, nécessitait un accès aux tissus cérébraux, qui ne peut généralement pas être accessible chez les personnes vivantes.
Le laboratoire s'est donc associé au projet Rush Memory and Aging à Chicago, qui dispose d'une banque de tissus cérébraux post-mortem donnés par des milliers de participants à l'étude à travers le spectre complet de la santé et des maladies cognitives.
Avoir cette portée était essentiel parce que essayer d'étudier le cerveau dans les stades tardifs d'Alzheimer, c'est comme regarder un champ de bataille après une guerre, a déclaré Yankner; Il y a beaucoup de dégâts et il est difficile de dire comment tout a commencé. Mais dans les premiers stades, « avant que le cerveau ne soit gravement endommagé, vous pouvez obtenir des indices importants », a-t-il déclaré.
Dirigée par le premier auteur Liviu Aron, associé de recherche senior au Yankner Lab, l'équipe a utilisé un type avancé de spectroscopie de masse pour mesurer les niveaux de traces d'environ 30 métaux différents dans le cerveau et le sang des personnes cognitives en bonne santé, celles à un stade précoce de la démence appelée déficience cognitive légère, et celles avec une alzheimer avancée.
Le lithium était le seul métal qui avait des niveaux nettement différents entre les groupes et a changé aux premiers stades de la perte de mémoire. Ses niveaux étaient élevés chez les donneurs cognitifs en bonne santé, mais ont considérablement diminué chez ceux qui ont une légère déficience ou une Alzheimer à part entière.
L'équipe a reproduit ses résultats dans des échantillons obtenus à partir de plusieurs banques cérébrales à l'échelle nationale.
Les résultats unifient des observations de plusieurs décennies chez les patients, fournissant une nouvelle théorie de la maladie et une nouvelle stratégie de diagnostic, de prévention et de traitement précoces.
Affectant quelque part entre 50 millions et 400 millions de personnes dans le monde, la maladie d'Alzheimer implique un éventail d'anomalies cérébrales – telles que les touffes de la protéine amyloïde bêta, les enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau et la perte d'une protéine protectrice appelée repos – mais celles-ci n'ont jamais expliqué l'histoire complète de la maladie. Par exemple, certaines personnes ayant de telles anomalies ne montrent aucun signe de déclin cognitif. Et les traitements récemment développés qui ciblent la bêta amyloïde ne renversent généralement pas la perte de mémoire et ne réduisent que modestement le taux de déclin.
Il est également clair que les facteurs génétiques et environnementaux affectent le risque d'Alzheimer, mais les scientifiques n'ont pas compris pourquoi certaines personnes ayant les mêmes facteurs de risque développent la maladie tandis que d'autres ne le font pas.
Le lithium, a déclaré les auteurs de l'étude, peut être un lien manquant critique.
L'observation s'est alignée sur les études de population précédentes montrant que des niveaux de lithium plus élevés dans l'environnement, y compris dans l'eau potable, ont suivi avec des taux de démence plus faibles.
Mais la nouvelle étude est allée au-delà en observant directement le lithium dans le cerveau de personnes qui n'avaient pas reçu de lithium comme traitement, établissant une gamme qui constitue des niveaux normaux et démontrant que le lithium joue un rôle essentiel dans la physiologie du cerveau.
« Le lithium se révèle être comme d'autres nutriments que nous obtenons de l'environnement, comme le fer et la vitamine C », a déclaré Yankner. «C'est la première fois que n'importe qui montre que le lithium existe à un niveau naturel qui est biologiquement significatif sans le donner comme médicament.»
Ensuite, Yankner et ses collègues ont fait des choses plus loin. Ils ont démontré chez la souris que l'épuisement du lithium n'est pas simplement lié à la maladie d'Alzheimer – cela aide à le conduire.
La perte de lithium provoque la gamme des changements liés à la maladie d'Alzheimer
Les chercheurs ont constaté que l'alimentation des souris saines un régime linéaire au lithium a entraîné leurs niveaux de lithium cérébrale à un niveau similaire à celui des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Cela semble accélérer le processus de vieillissement, donnant lieu à l'inflammation du cerveau, la perte de connexions synaptiques entre les neurones et le déclin cognitif.
Dans les modèles de souris d'Alzheimer, le lithium épuisé a considérablement accéléré la formation de plaques et de structures amyloïdes-bêta qui ressemblent à des enchevêtrements neurofibrillaires. La déplétion au lithium a également activé les cellules inflammatoires du cerveau appelé microglies, altérant leur capacité à dégrader l'amyloïde; a provoqué la perte de synapses, des axones et de la myéline protectant des neurones; et le déclin cognitif accéléré et la perte de mémoire – toutes les caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.
Les expériences de souris ont en outre révélé que le lithium modifiait l'activité des gènes connus pour augmenter ou moins le risque d'Alzheimer, y compris l'apoe le plus connu.
Réfménageant le lithium en donnant aux souris du lithium orotate dans leur eau inversé les dommages liés à la maladie et la fonction de mémoire restaurée, même chez des souris plus âgées atteintes d'une maladie avancée. Notamment, le maintien de niveaux de lithium stables au début de la vie a empêché le début d'Alzheimer – une constatation qui a confirmé que le lithium alimente le processus de la maladie.
« Ce qui m'impressionne le plus avec le lithium, c'est l'effet répandu qu'il a sur les diverses manifestations d'Alzheimer. Je n'ai vraiment rien vu de tel pendant toutes mes années de travail sur cette maladie », a déclaré Yankner.
Une avenue prometteuse pour le traitement d'Alzheimer
Quelques essais cliniques limités de lithium pour la maladie d'Alzheimer ont montré une certaine efficacité, mais les composés de lithium qu'ils ont utilisés – comme la norme clinique, le carbonate de lithium – peuvent être toxiques pour les personnes vieillissantes à des doses élevées normalement utilisées à la clinique.
La nouvelle recherche explique pourquoi: la version bêta amyloïde séquestrait ces autres composés de lithium avant de pouvoir travailler. Yankner et ses collègues ont trouvé du lithium orotate en développant une plate-forme de dépistage qui recherche une bibliothèque de composés pour ceux qui pourraient contourner la bêta amyloïde. D'autres chercheurs peuvent désormais utiliser la plate-forme pour rechercher des composés de lithium éventuels d'amyloïdes qui pourraient être encore plus efficaces.
« L'une des conclusions les plus galvanisantes pour nous était qu'il y avait des effets profonds à cette dose extrêmement faible », a déclaré Yankner.
S'ils sont reproduits dans d'autres études, les chercheurs disent que le dépistage du lithium par des tests sanguins de routine pourrait un jour offrir un moyen d'identifier les individus à risque pour la maladie d'Alzheimer qui bénéficierait d'un traitement pour prévenir ou retarder l'apparition de la maladie.
L'étude des niveaux de lithium chez les personnes résistantes à la maladie d'Alzheimer pourrait aider les scientifiques à établir un niveau cible qu'ils pourraient aider les patients à maintenir à prévenir l'apparition de la maladie, a déclaré Yankner.
Étant donné que le lithium n'a pas encore été démontré d'être sûr ou efficace pour protéger contre la neurodégénérescence chez l'homme, Yankner souligne que les gens ne devraient pas prendre de composés de lithium seuls. Mais il a exprimé un optimisme prudent que le lithium orotate ou un composé similaire passera dans les essais cliniques dans un avenir proche et pourrait finalement changer l'histoire du traitement d'Alzheimer.
« J'espère que le lithium fera quelque chose de plus fondamental que les thérapies anti-amyloïdes ou anti-tau, pas seulement réduire mais inverser le déclin cognitif et améliorer la vie des patients », a-t-il déclaré.
