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La recherche d'un médicament ou d'un vaccin se poursuit alors que le COVID-19 continue de faire des ravages dans les pays du monde entier. Un nouveau document de recherche publié dans la revue L'Encéphale en mai 2020, fait rapport sur l'étude ReCoVery prévue, qui examinera la possibilité de réorienter l'antipsychotique chlorpromazine pour le traitement de COVID-19.
L'étude est motivée par l'observation que les patients d'un hôpital psychiatrique parisien ont remarquablement moins de nouveaux cas que le personnel hospitalier (une incidence de 4% contre 14% respectivement). Les chercheurs veulent explorer l'utilité des médicaments psychotropes dans la prévention de la progression de l'infection au COVID-19, en particulier aux formes symptomatiques et sévères.
Le médicament utilisé dans l'essai ReCoVery est la chlorpromazine, un médicament psychotrope utilisé pour la première fois en 1952 par Jean Delay et Pierre Deniker, psychiatres qui travaillaient à l'hôpital Sainte Anne (GHU PARIS Psychiatrie & Neuroscience, Paris, France). Il s'agit du même hôpital où les auteurs des travaux de recherche en cours.
Sommaire
Pourquoi la chlorpromazine?
Activité antivirale
La chlorpromazine (CPZ) s'est révélée avoir une activité antivirale in vitro contre le virus de la grippe, le VIH, l'encéphalite japonaise (JE) et l'alphavirus Chikungunya. Il a été découvert pour la première fois qu'il bloquait l'activité antivirale des coronavirus en 2014 et figurait parmi «les molécules les plus prometteuses pour inhiber les coronavirus dans les cellules humaines». Une autre étude a confirmé sa capacité à bloquer la réplication du MERS et du SRAS CoV dans les cellules humaines.
La CPZ interagit avec la protéine de la membrane cellulaire appelée dynamine pour bloquer l'endocytose dépendante de la clathrine qui est essentielle pour l'entrée du coronavirus dans la cellule hôte. Il s'agit d'un mécanisme actuellement à l'étude pour bloquer l'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Nouveau coronavirus SARS-CoV-2 Micrographie électronique à balayage colorisée d'une cellule apoptotique (rose) fortement infectée par des particules du virus SARS-COV-2 (vert), isolée d'un échantillon de patient. Image capturée au NIAID Integrated Research Facility (IRF) à Fort Detrick, Maryland. Crédits: NIAID
Il pourrait également y avoir d'autres mécanismes d'action car il semble que le CPZ puisse inhiber le CoV de plusieurs manières.
Activité immunomodulatrice
De plus, le CPZ a un potentiel immunomodulateur agissant par le biais de divers mécanismes, tels que l'augmentation des taux sanguins d'IgM et, chez la souris, une protection contre le choc septique induit par les endotoxines. Simultanément, il réduit les niveaux de plusieurs produits chimiques pro-inflammatoires comme IL-2, IL-4 et TNF, tout en augmentant le produit chimique anti-inflammatoire IL-10.
Biodistribution étendue et concentrée
Le CPZ atteint également une biodistribution très élevée dans la salive et les tissus pulmonaires, ainsi qu'en traversant la barrière hémato-encéphalique. Des modèles animaux, confirmés par des études d'autopsie sur des personnes atteintes de schizophrénie traitées avec ce médicament, démontrent qu'une seule injection conduit à la détection de CPZ et de ses métabolites dans les poumons, avec un rapport poumon: sang de 20-200.
Profil de sécurité et tolérance
CPZ a un excellent profil de sécurité. Il a été largement utilisé pendant près de 7 décennies, a connu des effets secondaires et est facile à gérer. Les effets indésirables courants comprennent les effets anticholinergiques, à savoir la sécheresse de la bouche, la sédation, la constipation et la rétention urinaire.
Il est utilisé chez les femmes enceintes, les patients cancéreux et de nombreuses affections neurologiques. Il ne provoque pas non plus de dépression respiratoire et peut donc être utilisé même chez les patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).
L'étude ReCoVery
Le défi actuel consiste à confirmer son activité antivirale contre le SRAS-CoV-2 in vivo et d'arriver à une posologie cliniquement pertinente. Les données in vitro ne se traduisent généralement pas directement en doses in vivo, et les données de dosage des expériences sur les animaux font défaut. Cependant, les études in vitro montrent que les concentrations inhibitrices efficaces sont inférieures à la dose toxique pour les cellules humaines.
Afin d'aider à évaluer l'utilité clinique réelle de CPZ, les auteurs prévoient une étude pilote comparant la thérapie standard vs CPZ.
L'essai ReCoVery est basé sur la théorie selon laquelle si le CPZ est administré au début des symptômes respiratoires, il peut empêcher la progression de la maladie à un stade sévère tout en réduisant son infectiosité. Il est conçu comme un essai contrôlé randomisé en simple aveugle sur plusieurs centres. Les participants seront des patients COVID-19 malades qui n'ont pas besoin de soins intensifs mais qui ont besoin d'oxygène supplémentaire.
La base de ce critère de sélection est que le CPZ semble inhiber la réplication virale au cours de l'infection précoce, ce qui peut indiquer sa plus grande efficacité aux premiers stades. L'observation clinique selon laquelle le COVID-19 symptomatique et virulent était rare chez ces patients est une preuve à l'appui. Cependant, son effet immunomodulateur pourrait également signifier qu'il peut réduire la gravité des stades ultérieurs de la maladie.
Un groupe de patients recevra des soins standard pour COVID-19 tandis que l'autre recevra en outre CPZ jusqu'à 300 mg par jour pendant 21 jours ou jusqu'à ce qu'ils répondent aux critères de récupération.
Les mesures des résultats sont, principalement, un temps plus court pour une réponse selon les critères de l'OMS, et secondairement, une plus grande amélioration clinique et une diminution des biomarqueurs d'attaque virale et d'inflammation. De plus, les résultats de la TDM thoracique au septième jour seront enregistrés. Le dosage optimal de CPZ sera également examiné, avec sa tolérance.
Comment l'étude ReCoVery va-t-elle aider dans COVID-19?
La réutilisation du CPZ peut entraîner une intervention rapide pour réduire la détresse respiratoire et la gravité de l'infection. Il évite le pipeline coûteux et long de développement de médicaments tout en utilisant un médicament qui s'est avéré sûr, avec des effets indésirables connus, limités et faciles à gérer.
S'il s'avérait utile, il pourrait réduire la détresse des difficultés respiratoires du COVID-19 symptomatique, réduire la charge hospitalière ainsi que le besoin de ventilation mécanique et de soins intensifs.
