Ajout d'immunothérapie à un nouveau type d'inhibiteur qui cible plusieurs formes de mutation du gène cancer Kras a gardé le cancer du pancréas à distance dans des modèles précliniques pour significativement plus longtemps que la même thérapie ciblée en soi, selon des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie et du Centre du cancer d'Abramson de Penn Medicine. Les résultats, publiés dans Découverte de cancerPrime la stratégie combinée pour les futurs essais cliniques.
Combattre les gènes RAS « sans problème »
Les patients atteints d'un cancer du pancréas ont un mauvais pronostic global: chez la plupart des patients, la maladie s'est déjà propagée au moment du diagnostic, ce qui entraîne des options de traitement limitées. Près de 90% des cancers pancréatiques sont entraînés par Kras Les mutations, la mutation du gène cancer le plus fréquenté à travers les types de cancer, que les chercheurs ont longtemps considéré comme «sans problème». En 2021, le premier Kras L'inhibiteur a été approuvé pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules avec KRAS G12C mutations, mais avec un suivi plus long, il est devenu clair que Kras-Les cancers mutants peuvent rapidement évoluer pour résister aux thérapies ciblées à une forme spécifique de la mutation du gène.
Nous avons été excités par la perspective de RAS L'inhibition du cancer du pancréas, qui reste l'une des formes de cancer les plus meurtrières et les plus difficiles à traiter. Tandis que la première vague de Kras Les inhibiteurs ont eu un impact limité sur les soins contre le cancer, cette recherche montre que RAS Les outils d'inhibition peuvent avoir un effet stimulant immunitaire, ce qui les rend idéaux pour s'associer à l'immunothérapie pour une réponse de traitement plus longue et meilleure. «
Ben Stanger, MD, PhD, co-corresponding auteur principal, le professeur de recherche sur le cancer de Hanna Wise et directeur du Penn Pancreatic Cancer Research Center
Des recherches antérieures menées par Stanger et Robert Vonderheide, MD, DPHIL, directrice de l'Abramson Cancer Center, qui co-corréside auteur de cette étude, a montré qu'un inhibiteur de petite molécule ciblant spécifiquement spécifiquement le ciblage spécifiquement Kras G12d, La forme de la mutation plus couramment trouvée dans le cancer du pancréas, a stimulé le système immunitaire tout en rétrécissant les tumeurs ou l'arrêt de la croissance du cancer dans des modèles souris précliniques de cancer du pancréas.
Un nouveau type d'inhibiteur de RAS
Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des inhibiteurs multi-sélectifs de Ras (ON), l'agent d'investigation Daraxonrasib (RMC-6236) et l'outil préclinique composé RMC-7977 (tous deux découverts par Revolution Medicines, dont les scientifiques ont contribué à l'étude). Ces inhibiteurs utilisent un mécanisme d'action différent de celui de la plupart Kras les inhibiteurs (y compris celui de l'étude précédente) pour cibler l'activité ou l'état de plusieurs formes de RAS Mutations.
« L'avantage de cette approche« multi-sélective »est que les inhibiteurs sont conçus pour inhiber multiple RAS mutations, donc si le cancer mute et un autre type de RAS La mutation émerge, le traitement ne peut pas nécessairement arrêter de travailler « , a expliqué Vonderheide.
L'équipe de recherche a constaté que non seulement l'inhibition multi-sélective de l'AR (ON) était efficace dans les modèles de cancer du pancréas préclinique, mais il était encore plus efficace lorsqu'il était combiné avec l'immunothérapie. En utilisant l'approche combinée, tous les modèles de souris ont eu un rétrécissement de la tumeur et la moitié a eu une réponse complète, ce qui signifie que la tumeur a été éliminée.
L'équipe de recherche a utilisé un modèle immunocompétent développé à Penn considéré comme l'étalon-or dans le monde entier pour évaluer les thérapies potentielles pour l'adénocarcinome canalaire pancréatique. Ce modèle permet à la tumeur d'évoluer spontanément après l'implantation, ce qui permet de discerner l'impact du médicament sur le microenvironnement tumoral environnant. L'équipe de recherche a révélé que l'inhibition multi-sélective du Ras (ON) remodelait le microenvironnement tumoral en apportant davantage de cellules T et d'autres cellules immunitaires, ce qui rend la tumeur particulièrement réceptive à l'immunothérapie.
Étapes suivantes et informations sur les essais cliniques
Daraxonrasib (RMC-6236) est déjà testé dans des essais cliniques aux États-Unis. Un essai clinique testant des inhibiteurs de RAS (ON) avec d'autres agents anticancéreux chez certains patients atteints de tumeurs solides gastro-intestinales est maintenant ouverte sur plusieurs sites à travers le pays, y compris chez Penn Medicine.
« Nous espérons que nous commençons à casser le code sur l'immunothérapie et RAS Thérapie pour le cancer du pancréas « , a déclaré Vonderheide. » Après des décennies de progrès limités, il est encourageant de voir de nouvelles approches de traitement se rendre à la clinique pour les patients. «
L'étude a été soutenue par Revolution Medicines, The National Institutes of Health (R01CA252225, R01CA276512, P30DK050306, P30CA016520) Le ministère de la Défense (W81XWH2210730), la pathologie moléculaire et le Core de Love for Life, Basser Center for BRCA, et le Pandre.
