Des chercheurs de l'Université de Pittsburgh ont identifié un nouveau déclencheur d'une forme mortelle de cancer de l'ovaire: un sous-ensemble de cellules progénitrices qui résident dans un tissu de soutien à la trompe de Fallope, ou stroma.
La découverte de ces cellules à haut risque, décrites dans une nouvelle étude publiée aujourd'hui dans Découverte de cancerun journal de l'American Association for Cancer Research, pourrait ouvrir la voie à de meilleures approches pour prévenir et détecter le cancer de l'ovaire séreux de haut grade (HGSOC), la forme la plus courante de cancer de l'ovaire, qui tue plus de 12 000 femmes aux États-Unis chaque année.
Le cancer de l'ovaire est la principale cause de décès du cancer gynécologique dans le monde occidental, mais nous n'avons actuellement aucun moyen de le détecter tôt et sans stratégies de prévention en dehors de la castration chirurgicale, qui n'est indiquée que chez les femmes à haut risque. Comprendre la biologie sous-jacente de la façon dont les formes du cancer de l'ovaire est essentielle pour améliorer les résultats pour nos patients. «
Lan Coffman, MD, Ph.D., auteur co-ennior, Professeur agrégé d'hématologie maligne et d'oncologie médicale à la Pitt School of Medicine et membre du Magee-Womens Research Institute et du UPMC Hillman Cancer Center
Le HGSOC commence dans les tubes de Fallope lorsque des cellules épithéliales saines se transforment en lésions précurseurs appelées carcinome intraépithélial tubaire séreux (STIC). Semblable à la façon dont les polypes du côlon précancéreux peuvent devenir un cancer colorectal, les lésions STIC se développent souvent en tumeurs HGSOC.
Mais pourquoi les cellules saines deviennent-elles STIC? Pour le découvrir, Coffman et son équipe se sont tournés vers le stroma, le tissu conjonctif non cancéreux qui aide le cancer.
« La plupart des chercheurs se sont concentrés sur les cellules épithéliales qui se transforment en lésions STIC et éventuellement en cancer », a déclaré Coffman. « Jusqu'à présent, personne n'a vraiment regardé le microenvironnement stromal environnant de ces lésions. »
Dans le stroma du cancer de l'ovaire, un type de cellules progénitrices normalement impliqués dans la croissance et la réparation de tissus sains – les cellules souches mésenchymateuses (CSM) – se reprogramment par les cellules tumorales pour soutenir la croissance du cancer. Coffman a commencé par demander quand ces MSC associées au cancer se forment et à quel point ils jouent tôt dans la formation du cancer.
Quand elle et son équipe ont profilé les MSC dans les tubes de Fallope des patients qui n'avaient pas de cancer, ils ont été surpris de trouver des cellules qui ressemblaient à des CSM associées au cancer chez ces femmes en bonne santé. Ces cellules, que les chercheurs ont nommé des MSC à haut risque, étaient plus fréquentes chez les femmes présentant un risque plus élevé de cancer de l'ovaire – celles de plus d'âge ou avec des mutations dans le gène BRCA – suggérant qu'elles jouent un rôle dans l'initiation du cancer.
Lorsque les chercheurs ont introduit ces MSC à haut risque dans des organoïdes, ou mini-organes, dérivés du tissu tube de Fallope du patient, des cellules épithéliales saines transformées en cellules cancéreuses.
« Les MSC à haut risque favorisent les dommages à l'ADN dans les cellules épithéliales, puis aident ces cellules mutées à survivre », a expliqué Coffman. « C'est la tempête parfaite pour l'initiation du cancer. »
Les MSC à haut risque ont également favorisé la croissance des cellules tumorales et une résistance accrue à un médicament de chimiothérapie.
À la recherche d'un mécanisme pour expliquer pourquoi les MSC à haut risque conduisent le cancer de l'ovaire, les chercheurs ont constaté que ces cellules avaient une perte d'un antioxydant appelé AMP kinase. Des niveaux inférieurs de kinase AMP ont conduit à des niveaux plus élevés d'une protéine appelée WT1, qui à son tour a conduit la formation de composés qui causent des dommages à l'ADN.
« Il s'agit du premier rapport selon lequel les changements stromaux dans le tube de Fallope ont en fait un rôle causal dans l'initiation du cancer de l'ovaire », a déclaré Coffman. « Cela indique également un chemin où nous pourrions être en mesure d'intervenir. »
Par exemple, des médicaments déjà existants qui régulent à la hausse l'ampli-kinase pourraient potentiellement prévenir ou inverser les changements précoces du stroma qui conduisent au cancer de l'ovaire.
Les résultats pourraient également éclairer les approches de détection précoce, qui font cruellement défaut pour le cancer de l'ovaire. Selon Coffman, les composés sécrétés par des CSM à haut risque qui sont détectables dans la circulation sanguine pourraient agir comme biomarqueurs pour le cancer de l'ovaire à un stade précoce.
Other authors on the study were Geyon Garcia, Taylor Orellana, MD, Grace Gorecki, MD, Leonard Frisbie, Roja Baruwal, Swathi Suresh, Ester Goldfeld, MD, Ian MacFawn, Ph.D., Ananya Britt, Macy Hale, Brian Isett, Ph.D., Nadine Hempel, Ph.D., Riyue Bao, Ph.D., Ronald Buckanovich, MD, Ph.D., Toren Finkel, MD, Ph.D., T. Rinda Soong, MD, Ph.D., MPH, Tullia Bruno, Ph.D., et Huda Atiya, Ph.D., tous de Pitt et Upmc; Ian Beddows, Ph.D., et Hui Shen, Ph.D., tous deux du Van Andel Research Institute; Amal Taher Elhaw, de Pitt et Penn State University; et Ronny Drapkin, MD, Ph.D., de l'Université de Pennsylvanie.
Cette recherche a été soutenue par Tina's Wish (l'honorable Tina Brozman Foundation), le ministère de la Défense (W81XWH-22-1-0852 et OC210139) et les National Institutes of Health (P50CA272218-01A1, U01 AG077923, P50 CA22891, R01CA242021, S10OD028483 et R01CA242021, S10OD028483 et R01CA242021, S10OD028483 et R01CA242021, S10OD028483 et R01CA242021, S10OD028483 et R01CA242021, S10OD028483 ET P30CA047904).
