Comme les abeilles qui respirent la vie dans les jardins, fournissant du pollen et faisant fleurir des fleurs, de petites machines cellulaires appelées mitochondries insufflent la vie dans notre corps, bourdonnant d'énergie car elles produisent le carburant qui alimente chacune de nos cellules. Le maintien du métabolisme mitochondrial nécessite l'apport de nombreuses molécules et protéines, dont il n'a pas encore été découvert.
Les chercheurs de l'Institut Salk examinent de plus près si les mitochondries s'appuient sur des protéines à petites-autres microprotéines qui ont été difficiles à trouver et, par conséquent, sous-estimées pour leur rôle dans la santé et la maladie. Dans leur nouvelle étude, une microprotéine découverte l'année dernière à Salk, appelée SLC35A4-MP, s'est avérée jouer un rôle essentiel dans le maintien de la structure mitochondriale et la régulation du stress métabolique dans les cellules graisseuses de souris. Les résultats plantent la graine des futurs traitements à base de microprotéines pour l'obésité, le vieillissement et d'autres troubles mitochondriaux.
L'étude, publiée dans Avancées scientifiques Le 29 août 2025, fait partie d'une série de découvertes récentes à Salk qui présentent l'importance fonctionnelle des microprotéines dans la biologie cellulaire, le métabolisme et le stress.
« Les microprotéines ont longtemps été rejetées comme des déchets génétiques aléatoires, mais notre travail ajoute à un ensemble croissant de recherches démontrant que beaucoup d'entre eux sont en fait des régulateurs cruciaux de la physiologie cellulaire », a déclaré l'auteur principal Alan Saghatelian, professeur et Dr Frederik Paulsen à Salk. « Ici, nous révélons qu'une microprotéine est responsable de la préservation de la structure mitochondriale et de la fonction dans le tissu gras brun, qui régule la température corporelle et l'équilibre énergétique. »
À la fin du printemps 2024, le laboratoire de Saghatelian a découvert le code génétique pour SLC35A4-MP caché dans un cadre de lecture ouvert en amont sur un brin d'ARN messager (ARNm). La croyance de longue date était que chaque brin de l'ARNm code pour un seul rapport protéine-un à un de l'ARNm / protéine, toujours. Ainsi, lorsque les scientifiques ont trouvé des sections supplémentaires de matériaux génétiques – des cadres de lecture ouverts en amont sur les brins d'ARNm, ils pensaient être 1) un codage non codant aléatoire ou 2) un code de réglementation qui influence la traduction de cet ARNm.
Mais à mesure que la technologie de sondage et de séquençage génétique est devenue plus sophistiquée, les chercheurs ont rapidement réalisé certaines de ces cadres de lecture ouverts en amont codés pour les microprotéines fonctionnelles. Cette découverte a apporté une dimension entièrement nouvelle à la vie cellulaire, car les microprotéines longues cachées dans les cadres de lecture ouverts en amont sont désormais en pleine floraison pour être cueillis et étudiés.
Certaines des premières microprotéines fonctionnelles à décrire ont été impliquées dans le métabolisme et la régulation mitochondriale. Cela comprend l'étude de Saghatelian en 2024, dans laquelle le laboratoire a découvert SLC35A4-MP pour la première fois dans les parois des mitochondries. D'autres tests ont suggéré que la microprotéine pourrait aider à maintenir un métabolisme cellulaire sain.
Mais ces résultats étaient basés sur les données collectées à partir de tests biochimiques dans les tubes à essai et les cellules cultivées dans les boîtes de Pétri. Pour confirmer et décrire pleinement le rôle physiologique de SLC35A4-MP, ils devraient tester sa fonction dans un système vivant.
« SLC35A4-MP est parmi les premières microprotéines à être fonctionnellement caractérisées chez la souris », explique le premier auteur Andréa Rocha, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Saghatelian. « En effet, nous avons constaté que SLC35A4-MP régule la fonction mitochondriale et le métabolisme des lipides chez la souris, ce qui montre vraiment que les microprotéines ne peuvent pas être ignorées lorsque nous recherchons des facteurs biologiques qui régulent la santé. »
Pour classer SLC35A4-MP, les chercheurs ont examiné un tissu métabolique exemplaire qui fonctionne particulièrement à ses mitochondries: graisse brune. Les cellules grasses brunes sont métaboliquement exigeantes, car elles régulent le bilan énergétique et la température corporelle. Les chercheurs ont éliminé SLC35A4-MP entièrement des cellules graisseuses brunes de la souris, puis ont induit des événements métaboliquement stressants comme l'exposition au froid ou un régime riche en graisses.
Sans SLC35A4-MP, les souris n'ont pas pu composer leur métabolisme pendant l'exposition au froid. Leurs mitochondries étaient structurellement compromises, agrandies, dysfonctionnelles et enflammées. En dehors des mitochondries, d'autres parties des cellules graisseuses brunes ont également été affectées. Les chercheurs ont vu des signes de remodelage intérieur cellulaire et de nouveaux trades inflammatoires de la baisse métabolique des conditions liées à l'obésité.
Les résultats démontrent le rôle fondamental SLC35A4-MP joue dans la régulation de la fonction des cellules grasses brunes et de la réponse au stress métabolique. Et parce que les mitochondries, nos abeilles cellulaires bourdonnantes, sont dans tous les types de cellules dans le corps, les résultats s'étendent également partout. SLC35A4-MP pourrait être une puissante cible thérapeutique pour toute maladie ou trouble qui a un impact sur la fonction métabolique et mitochondriale, de l'obésité au vieillissement et au-delà.
La recherche sur les microprotéines prend finalement vie, et l'équipe voit des fleurs brillantes dans la recherche de microprotéines plus fonctionnelles.
« Comme les scientifiques ont pu ajouter plus de microprotéines à nos bases de données de protéines, la question est restée, ces microprotéines ont-elles une pertinence physiologique? » dit Saghatelian. « Et notre étude dit que oui, ce sont des régulateurs physiologiques importants. J'espère que cela ajoute plus de carburant à l'étude des microprotéines à l'avenir. »
Les autres auteurs incluent Antonio Pinto, Jolene Diedrich, Huanqi Shan, Eduardo Vieira de Souza, Joan Vaughan et Mark Foster de Salk; Christian Schmedt de la Novartis Research Foundation et intègre Bioscience; Guy Perksin et Mark Ellisman de UC San Diego; Kaja Plucińska et Paul Cohen de l'Université Rockefeller; et Srinath Sampath de la Novartis Research Foundation et UC San Diego.
Les travaux ont été soutenus par les National Institutes of Health (P30 CA014195, R01 GM102491, U24 NS120055, R01 NS108934, R01 GM138780, R01 AG065549, S10 OD021784, RC2 DK129961, NIA R01 AG081037 AG062479, NIMH RF1 MH129261, NIH-NCI CCSG P30 CA014195, NIH-NIA San Diego's Nathan Shock Center P30 AG068635, NIH-NIA MEDECK ALZHEIMER'S DUSINE CENTER P30 AG062429), National Science Foundation (2014862), American Heart Association Initiatic Fondation Henry L. Guenther, Helmsley Charitable Trust et Fondation George E. Hewitt pour la recherche médicale.
