Les immunobiologistes Robert Schreiber, PhD, (à gauche) et Hussein Sultan, PhD, de la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis, ont découvert qu'un sous-ensemble de cellules immunitaires qui freinent normalement le système immunitaire pour l'empêcher d'attaquer par inadvertance les cellules saines du corps, freine également l'immunothérapie contre le cancer.
En faisant appel au système immunitaire pour combattre les cellules tumorales, l’immunothérapie a amélioré les taux de survie, offrant de l’espoir à des millions de patients atteints de cancer. Cependant, seule une personne sur cinq environ répond favorablement à ces traitements.
Afin de comprendre et de remédier aux limites de l'immunothérapie, des chercheurs de la faculté de médecine de l'université de Washington à Saint-Louis ont découvert que le système immunitaire peut être son propre pire ennemi dans la lutte contre le cancer. Dans une nouvelle étude réalisée sur des souris, un sous-ensemble de cellules immunitaires – les cellules T régulatrices de type 1, ou cellules Tr1 – ont fait leur travail normal en empêchant le système immunitaire de réagir de manière excessive, mais en limitant par inadvertance le pouvoir anticancéreux de l'immunothérapie.
Les cellules Tr1 se sont révélées être un obstacle jusqu'alors non reconnu à l'efficacité de l'immunothérapie contre le cancer. En supprimant ou en contournant cette barrière chez la souris, nous avons réussi à redynamiser les cellules du système immunitaire qui combattent le cancer et avons découvert une opportunité d'étendre les avantages de l'immunothérapie à davantage de patients atteints de cancer.
Dr. Robert D. Schreiber, auteur principal, professeur émérite Andrew M. et Jane M. Bursky au département de pathologie et d'immunologie et directeur du centre Bursky d'immunologie et d'immunothérapie humaines à la faculté de médecine de l'université de Washington
L'étude est disponible dans Nature.
Les vaccins contre le cancer représentent une nouvelle approche pour personnaliser l'immunothérapie contre le cancer. Destinés aux protéines mutantes spécifiques de la tumeur d'un patient, ces vaccins incitent les lymphocytes T tueurs à attaquer les cellules tumorales tout en laissant les cellules saines indemnes. Le groupe de Schreiber a déjà montré que des vaccins plus efficaces activent également les lymphocytes T auxiliaires, un autre type de cellules immunitaires, qui recrutent et multiplient d'autres lymphocytes T tueurs pour détruire les tumeurs. Mais lorsqu'ils ont essayé d'ajouter des quantités accrues de cellules T auxiliaires ciblées pour surcharger le vaccin, ils ont découvert qu'ils généraient un type différent de lymphocytes T qui inhibaient plutôt que de favoriser le rejet de la tumeur.
« Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle en augmentant l'activation des lymphocytes T auxiliaires, nous induirions une élimination accrue des tumeurs du sarcome chez la souris », a déclaré le premier auteur, Hussein Sultan, titulaire d'un doctorat et professeur en pathologie et immunologie. Il a donc injecté à des groupes de souris porteuses de tumeurs des vaccins qui activaient les lymphocytes T tueurs de manière égale tout en déclenchant un degré différent d'activation des lymphocytes T auxiliaires.
À la grande surprise des chercheurs, dans cette dernière étude, le vaccin destiné à hyperactiver les cellules T auxiliaires a produit l’effet inverse et a inhibé le rejet de la tumeur.
« Nous pensions qu’une activation accrue des lymphocytes T auxiliaires optimiserait l’élimination des sarcomes chez la souris », a déclaré Sultan. « Au lieu de cela, nous avons découvert que les vaccins contenant de fortes doses de cellules T auxiliaires cibles induisaient des cellules Tr1 inhibitrices qui bloquaient complètement l’élimination de la tumeur. Nous savons que les cellules Tr1 contrôlent normalement un système immunitaire hyperactif, mais c’est la première fois qu’il a été démontré qu’elles freinaient sa lutte contre le cancer. »
Les cellules Tr1 freinent normalement le système immunitaire pour l'empêcher d'attaquer les cellules saines de l'organisme. Mais leur rôle dans le cancer n'a pas été sérieusement étudié. En examinant les données publiées précédemment, les chercheurs ont découvert que les tumeurs des patients qui avaient mal répondu à l'immunothérapie contenaient plus de cellules Tr1 que celles des patients qui avaient bien répondu. Le nombre de cellules Tr1 augmentait également chez les souris à mesure que les tumeurs grossissaient, ce qui rendait les souris insensibles à l'immunothérapie.
Pour contourner les cellules inhibitrices, les chercheurs ont traité les souris vaccinées avec un médicament qui renforce la capacité de combat des lymphocytes T tueurs. Le médicament, développé par la start-up de biotechnologie Asher Biotherapeutics, contient des modifications de la protéine immunostimulante appelée interleukine 2 (IL-2) qui stimule spécifiquement les lymphocytes T tueurs et réduit la toxicité des traitements à l'IL-2 non modifiés. Le coup de pouce supplémentaire du médicament a surmonté l'inhibition des cellules Tr1 et rendu l'immunothérapie plus efficace.
« Nous nous engageons à personnaliser l'immunothérapie et à élargir son efficacité », a déclaré Schreiber. « Des décennies de recherche sur l'immunologie tumorale fondamentale ont élargi notre compréhension de la manière de déclencher le système immunitaire pour obtenir la réponse antitumorale la plus robuste. Cette nouvelle étude nous permet de mieux comprendre comment améliorer l'immunothérapie pour qu'elle bénéficie à davantage de personnes. »
En tant que cofondateur d'Asher Biotherapeutics, qui a fourni la version murine des médicaments IL-2 modifiés, Schreiber est indirectement impliqué dans les essais cliniques de la société qui testent la version humaine du médicament en monothérapie chez les patients atteints de cancer. En cas de succès, le médicament pourrait être testé en association avec des vaccins contre le cancer.
