La découverte d’un nouveau type de cellules souches dans le cerveau pourrait ouvrir la voie à de meilleurs traitements contre la tumeur cérébrale la plus mortelle.
Les scientifiques de l'UCSF ont découvert une cellule souche dans le jeune cerveau capable de former les cellules trouvées dans les tumeurs. Cette avancée pourrait expliquer comment les cellules cérébrales adultes profitent des processus de développement pour déclencher la croissance explosive observée dans les cancers du cerveau mortels comme le glioblastome.
Ils ont fait cette découverte en effectuant une vaste étude génomique des cellules du cerveau humain au cours des deux premières décennies de la vie. Les résultats paraissent le 8 janvier dans Nature.
De nombreuses maladies cérébrales surviennent à différents stades de développement, mais jusqu’à présent, nous ne disposions pas d’une feuille de route complète permettant simplement de comprendre le développement sain du cerveau. Notre carte met en évidence les programmes génétiques à l’origine de la croissance du cerveau humain qui tournent mal lors de formes spécifiques de dysfonctionnement cérébral. »
Arnold Kriegstein, MD, PhD, professeur de neurologie à l'UCSF et auteur co-correspondant de l'article
L’étude a mesuré l’expression des gènes dans des cellules prélevées sur des échantillons de cerveau donnés. Les chercheurs ont gardé une trace de l’emplacement d’origine de chaque cellule pour aider à expliquer comment le cerveau crée des connexions.
En plus de la découverte d'une cellule souche précoce qui pourrait expliquer la génétique du glioblastome à l'âge adulte, les données contenaient des indices sur les origines de l'autisme. Les chercheurs ont publié les données comme ressource à utiliser dans le domaine pour comprendre un large éventail d’autres troubles cérébraux.
« Notre étude dresse l'un des tableaux les plus détaillés du développement du cerveau humain », a déclaré Li Wang, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire de Kriegstein et co-premier et co-auteur correspondant de l'article. « Les théories basées sur des observations en clinique et en laboratoire peuvent désormais être testées par rapport à ces données concrètes, et nous sommes impatients de voir ce que le domaine peut en faire d'autre. »
Les échantillons révèlent un trésor
La plupart des études sur le cerveau en développement sont réalisées sur des modèles animaux, qui sont au mieux des approximations vagues du cerveau humain.
L'équipe, également dirigée par le co-premier auteur Cheng Wang, PhD, et l'auteur co-correspondant Jingjing Li, PhD, a parié que de nouvelles informations précieuses pourraient être obtenues en étudiant le cerveau humain lui-même. Ils ont travaillé avec la NeuroBioBank des National Institutes of Health et des hôpitaux locaux associés à l'UCSF pour obtenir des échantillons de cerveau.
Ces échantillons, donnés par 27 individus depuis le début de la vie jusqu'à l'adolescence, ont été envoyés à l'UCSF et analysés pour déterminer l'expression des gènes dans des milliers de cellules individuelles.
L’expression des gènes fait référence à la façon dont l’ADN, stocké dans les chromosomes, est copié en ARN – des messages génétiques de courte durée – qui sont ensuite utilisés comme modèle pour construire des protéines. En mesurant l’ARN, les chercheurs ont pu étudier le comportement de ces cellules.
« L'ARN se dégrade rapidement et vous devez disposer de tissus très vierges pour obtenir des données utilisables », a déclaré Kriegstein. « C'était une avancée considérable pour Li et ses collègues d'effectuer des tests génomiques à haute résolution sur ce tissu, et nous remercions la communauté d'avoir soutenu une recherche aussi cruciale en faisant don de ce précieux tissu. »
Les chercheurs ont analysé quelles parties de chaque chromosome étaient disponibles pour exprimer des gènes dans chaque cellule. Ils ont également indiqué l’endroit d’où chaque cellule avait été prélevée dans le cerveau.
Les scientifiques se sont concentrés sur les cellules prélevées à l’avant et à l’arrière du cortex cérébral, régions responsables chez l’homme de l’apprentissage, de la mémoire et du langage.
« L'ARN à lui seul ne raconte pas toute l'histoire du comportement d'une cellule », a déclaré Wang. « En mesurant l'état de l'ARN et de la chromatine en même temps dans la même cellule, puis en cartographiant chaque cellule dans la structure du cerveau, nous pourrions commencer à comprendre l'histoire complète du développement cérébral. »
Un mélange de gènes à risque d’autisme émerge dans le cerveau en développement
L'autisme n'est pas causé par une seule mutation génétique, mais plutôt par la combinaison de plusieurs mutations génétiques.
Les chercheurs ont découvert que de nombreux gènes en corrélation avec l’autisme étaient activés par des neurones immatures bien avant que les symptômes ne se manifestent. Selon eux, des mutations dans ces gènes pourraient interférer avec la croissance du jeune cerveau, conduisant à l'autisme.
« Ces programmes d'expression génétique sont devenus actifs alors que les jeunes neurones migraient encore à travers le cerveau en croissance et cherchaient comment établir des connexions avec d'autres neurones », a déclaré Wang. « Si quelque chose ne va pas à ce stade, ces neurones en pleine maturation pourraient ne plus savoir où aller ou quoi faire. »
Étant donné que l’étude n’a pas porté sur les tissus de personnes autistes, on ne sait toujours pas exactement comment l’autisme se développe dans le cerveau. Mais les données relient de nombreuses variations génétiques associées à l’autisme aux cellules qui servent d’éléments constitutifs à la croissance du cerveau.
« Les gens parlent de relier les points pour avoir une idée de la façon dont l'autisme émerge, et dans un sens, nous avons identifié de nombreux points à l'origine de l'autisme à un moment critique du développement », a déclaré Kriegstein. « Cette partie du développement pourrait mériter une enquête plus approfondie pour démêler tous les mystères de l'autisme. »
Un programme de croissance cérébrale précoce pourrait-il être coopté pour la croissance tumorale plus tard dans la vie ?
Alors que les chercheurs examinaient leurs données, Wang a remarqué un groupe de cellules souches qui semblaient prêtes à faire quelque chose d'inhabituel. Ces cellules immatures avaient commencé à exprimer des gènes normalement présents dans trois types de cellules matures.
De nombreuses cellules souches du cerveau en développement se transforment en un seul type de cellule, comme un neurone ou une cellule de soutien. Certains peuvent se développer en deux types. Mais ces cellules souches pourraient se développer en trois lignées : deux types de cellules de soutien appelées cellules gliales et un type de neurone.
Les chercheurs ont pensé que cette capacité pourrait lui permettre de donner naissance plus tard dans la vie à des tumeurs de glioblastome, qui contiennent trois types de cellules similaires.
« Le glioblastome a été un défi parce qu'il est très hétérogène », a déclaré Kriegstein. « Li a trouvé un précurseur capable de fabriquer les trois types de cellules de glioblastome. »
Cette découverte valide une théorie largement répandue selon laquelle les tumeurs détournent les programmes de croissance génétique pour provoquer une croissance incontrôlée à l’âge adulte.
Et cela pourrait constituer une nouvelle approche pour traiter le glioblastome à sa source : la « cellule souche du cancer ».
« En comprenant le contexte dans lequel une cellule souche produit trois types de cellules dans le cerveau en développement, nous pourrions être en mesure d'interrompre cette croissance lorsqu'elle réapparaît au cours d'un cancer », a déclaré Wang.
