Comprendre la résistance du SARM : une nouvelle voie de division cellulaire met en lumière la façon dont ce dangereux agent pathogène échappe aux antibiotiques, faisant ainsi progresser notre lutte contre les superbactéries.
Étude : Deux voies codépendantes mènent à un SARM de haut niveau. Crédit d’image : Shutterstock AI/Shutterstock.com
Sommaire
SARM et résistance aux antibiotiques
Les contributions des antibiotiques à la médecine moderne ne peuvent être sous-estimées. Ils ont considérablement réduit la mortalité associée aux maladies et ont prolongé la durée de vie humaine sans précédent.
Malheureusement, l’utilisation généralisée et souvent irresponsable des antibiotiques a contribué à une augmentation du nombre de bactéries résistantes aux antibiotiques, capables de survivre dans des environnements riches en antibiotiques, en raison de la perte de microbiote non résistant induite par les antibiotiques. L'origine des « superbactéries », définies comme des souches pathogènes présentant une résistance simultanée à plusieurs classes d'antibiotiques, présente une préoccupation majeure de santé publique.
Résistant à la méthicilline Staphylocoque doré (SARM), par exemple, comprend des bactéries à Gram positif qui peuvent provoquer plusieurs infections respiratoires potentiellement mortelles. Classiquement, S. aureus les infections ont été traitées avec des antibiotiques β-lactamines.
Au fil du temps, l’agent pathogène a développé une résistance à la β-lactamase, ce qui a conduit à l’introduction de la méthicilline, un antibiotique suppresseur de division cellulaire de type pénicilline, comme alternative thérapeutique. La prévalence croissante des SARM a compromis le traitement à la méthicilline, avec des taux de mortalité actuels associés à ces maladies allant de 15 % à 60 %.
Des observations antérieures ont lié la résistance à la méthicilline chez les agents pathogènes du SARM à l'acquisition du virus non natif. mecA gène codant pour la protéine de liaison à la pénicilline 2a (PBP2a). Cependant, les mécanismes par lesquels PBP2a protège les molécules auparavant sensibles à la méthicilline S. aureus (MSSA) provenant de l’action des β-lactamines restent floues.
À propos de l'étude
La présente étude a utilisé plusieurs S. aureus souches qui diffèrent par leur résistance à la méthicilline afin d'élucider les mécanismes impliqués dans leur capacité à surmonter la suppression par la méthicilline de la division cellulaire dérivée de la transpeptidase.
Les procédures expérimentales impliquaient l'incubation de SARM de type sauvage (SH1000) à faible résistance (SH1000 mecA+) et le SARM clinique à haute résistance (COL ; SCCmec Type I) sous différentes concentrations de méthicilline de zéro, 25 μg/ml et 50 μg/ml. La microscopie à force atomique (AFM) à haute résolution a ensuite été utilisée pour élucider les altérations structurelles du peptidoglycane (PG) accompagnant les différentes combinaisons de charge médicamenteuse et de résistances testées.
Des techniques de mutagenèse ont ensuite été utilisées pour générer des protéines isogéniques génétiquement uniques. S. aureus souches différant par leurs combinaisons de PBP1, PBP2, PBP2a et d’éléments inducteurs. Ces expériences ont permis aux chercheurs d'identifier différentes voies de division cellulaire sous différentes concentrations de méthicilline et d'élucider d'autres processus de division cellulaire susceptibles de contourner l'action conventionnelle de la β-lactamase.
Résultats de l'étude
La progression de la méthicilline du SARM de type sauvage au SARM à haute résistance s'est produite en deux étapes. Premièrement, l’acquisition de PBP2a contourne l’activité transpeptidase essentielle de la PBP2 native. Par la suite, une mutation dans rpoB Le gène, une sous-unité de la polymérase bactérienne permettant la réplication des nucléotides et la division cellulaire, empêche les SARM d'avoir besoin de PBP1, annulant ainsi la voie fonctionnelle de l'action de la méthicilline.
Ces mutations sont critiques dans rpoB et rpoC ; cependant, ils peuvent également être trouvés dans des gènes associés tels que rapport, clpXP, PIBP, pde2, et lyth. Des études antérieures ont identifié ces mutations mais n'ont pas réussi à élucider leur pertinence.
La présente étude a classé ces mutations comme des « mutations potentialisatrices » qui augmentent la résistance au SARM à plus de 50 μg/ml en déclenchant une voie de division cellulaire indépendante de l'activité de la transpeptidase PBP1, empêchant ainsi la capacité de la méthicilline à supprimer PBP1.
PBP2a présentait une faible affinité de liaison avec la méthicilline ou d'autres antibiotiques β-lactamines. Bien que PBP2a ne puisse pas entièrement remplacer le besoin de PBP2 ou PBP1 natifs, il pourrait former des dimères avec ces molécules, augmentant ainsi leur activité et empêchant leur désactivation médiée par les antibiotiques.
Conclusions
L'étude actuelle identifie des mutations chromosomiques faux-sens « potentialisatrices » impliquées dans la régulation de la physiologie cellulaire qui permettent une résistance homogène de haut niveau aux antibiotiques. Ceux-ci sont distincts des gènes auxiliaires précédemment connus qui réduisent la résistance aux antibiotiques. Ensemble, ces résultats suggèrent que des combinaisons de facteurs génétiques et environnementaux contribuent à la genèse de souches de SARM à haut niveau.
L'acquisition bactérienne de gènes PBP2 mutants non natifs, appelés PBP2a, permet une résistance aux antibiotiques de faible niveau. Cette résistance est obtenue en réduisant l'efficacité de liaison aux médicaments et en formant des dimères avec PBP2 et PBP1 natifs, améliorant ainsi leur activité pendant le stress antibiotique.
Une petite partie de la population bactérienne peut ensuite développer des mutations potentialisatrices. rpoB et des gènes similaires associés à la réplication. Ces mutations suppriment le besoin de PBP1 pour la division cellulaire, ce qui permet la croissance bactérienne, même à des concentrations élevées d'antibiotiques.
Lorsque les concentrations élevées de méthicilline réussissent à éliminer les souches sauvages et même à faible résistance de SARM, les survivants restants, possédant la mutation potentialisatrice, s'établiront rapidement comme les souches dominantes. S. aureus souche, contribuant finalement à la crise mondiale du SARM.
C'est en étudiant ces processus en tandem que nous pouvons comprendre les mécanismes fondamentaux du cycle cellulaire bactérien et révéler des moyens de contrôler la résistance aux antibiotiques.
