Une étude menée par des chercheurs au Brésil, en Australie, en Autriche et aux États-Unis a fait des découvertes importantes sur un type de cancer pédiatrique sans médicaments approuvés pour le traitement et avec un faible taux de survie. Les résultats, décrits dans un article publié dans la revue Neuro-Oncologieouvrent la voie à la recherche de thérapies plus spécifiques.
« Les épendymomes sont des tumeurs du système nerveux central de divers types qui ne peuvent essentiellement être traitées que par ablation chirurgicale et radiothérapie. Notre étude s’est concentrée sur les épendymomes supratentoriels avec fusion des gènes C11orf95 et RELA [ST-RELA], un sous-groupe fréquent chez les enfants. C’est agressif, avec un mauvais pronostic et aucun traitement spécifique », a déclaré Taciani de Almeida Magalhães, premier auteur de l’article. L’étude a été menée au cours de sa recherche doctorale à la faculté de médecine Ribeirão Preto de l’Université de São Paulo (FMRP-USP) au Brésil. , avec le soutien de la FAPESP.
L’étude faisait partie d’un projet thématique dirigé par Luiz Gonzaga Tone, professeur à la FMRP-USP. Tone est le directeur de thèse de Magalhães et l’avant-dernier auteur de l’article.
L’épendymome est la troisième forme la plus courante de tumeur cérébrale et vertébrale chez l’enfant, survenant principalement chez les nourrissons et les jeunes enfants. Il commence dans les cellules épendymaires tapissant les cavités creuses du cerveau (ventricules) qui sont remplies de liquide céphalo-rachidien. Le supratentoriel fait référence à la partie supérieure du cerveau. L’épendymome supratentoriel touche principalement les enfants âgés d’environ 8 ans au moment du diagnostic. Le taux de survie à cinq ans est d’environ 30 %, en particulier lorsque l’ablation chirurgicale complète de la tumeur est impossible. La radiothérapie peut entraîner de graves complications cognitives et motrices.
En utilisant un éventail de techniques avancées, les chercheurs ont découvert que la voie de signalisation dite Hedgehog (Hh) est fortement activée dans ce type de tumeur. Ils ont traité des tumeurs en laboratoire avec du Sonidegib, un inhibiteur de Hh actuellement en cours d’essais cliniques en tant que médicament pour d’autres tumeurs du système nerveux central.
L’analyse des tumeurs traitées a montré la perte des cils primaires, les rendant résistants au médicament. Les cils primaires sont des organites constitués de microtubules qui s’extrudent de la membrane cellulaire dans l’espace interstitiel et communiquent avec l’environnement extracellulaire. Ils sont essentiels au développement neurologique.
Les chercheurs ont découvert que la formation des cils primaires était régulée par une protéine spécifique appelée AURKA. Cette protéine est présente dans d’autres tumeurs et avait déjà été inhibée à l’aide d’Alisertib dans des essais cliniques. Ils ont donc traité les tumeurs avec de l’Alisertib ainsi que du Sonidegib. Les cils primaires n’étaient plus perdus et le Sonidegib a pu agir, entraînant la mort des cellules tumorales sans endommager les cellules saines.
La combinaison de médicaments fonctionnant bien sur le modèle in vitro, ils l’ont ensuite testée sur des animaux, en collaboration avec un groupe de recherche en Australie. À leur grande surprise, le taux de survie des souris atteintes d’épendymome traitées avec la combinaison n’a pas augmenté par rapport aux souris non traitées utilisées comme témoins.
Les chercheurs pensent que la barrière hémato-encéphalique pourrait avoir empêché les médicaments d’atteindre les tumeurs. « D’autres études ont montré que les inhibiteurs d’AURKA, la protéine qui favorise la perte de cils primaires, n’atteignaient pas le cerveau. C’est une explication possible de l’échec de notre traitement chez les animaux », a déclaré Magalhães, qui est actuellement en stage postdoctoral. à la Harvard Medical School aux États-Unis. Auparavant, elle avait mené une partie de ses recherches doctorales dans la même institution avec une bourse de la FAPESP.
Alternatives
Les chercheurs recherchent maintenant d’autres médicaments ayant la même action qui peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique, conduisant potentiellement à un traitement de la maladie pour la première fois. « Bien que la combinaison n’ait pas réussi dans notre modèle animal, nous comprenons maintenant les mécanismes moléculaires de la tumeur et avons une voie à suivre qui était auparavant inconnue », a déclaré Magalhães.
Pour Elvis Terci Valera, professeur au programme de santé infantile de la FMRP-USP et dernier auteur de l’article, ces découvertes ouvrent la perspective d’études cliniques utilisant une génération plus avancée d’inhibiteurs Hh et AURKA capables de pénétrer le système nerveux central.
« Une autre stratégie consisterait à appliquer ces médicaments plus modernes directement au liquide céphalo-rachidien produit par les cellules épendymaires dans les ventricules du cerveau et à la moelle épinière. Des options comme celle-ci pourraient être évaluées comme un moyen d’inverser la résistance au traitement », a déclaré Valera. a dit.
