Pour combattre les agents pathogènes, le système immunitaire a besoin d’un nombre énorme d’anticorps différents. Dans une étude MDC, un groupe dirigé par la professeure BIH Kathrin de la Rosa a maintenant décrit dans la revue PNAS un mécanisme de « vol » qui contribue à la diversité des anticorps.
Il y a quelques années, le professeur Kathrin de la Rosa et ses collègues du laboratoire de l’immunologiste suisse Antonio Lanzavecchia ont fait une découverte inhabituelle. L’équipe a trouvé des anticorps dans le sang de patients atteints de paludisme qui avaient été fabriqués selon le plan d’un gène qui avait en fait une fonction totalement différente. « Ce gène code généralement pour un récepteur qui inhibe le système immunitaire, que l’agent pathogène du paludisme peut cibler pour se reproduire plus facilement », explique de la Rosa, qui dirige le laboratoire de mécanismes immunitaires et d’anticorps humains au Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de Berlin dans le Helmholtz Association (MDC) et le Berlin Institute of Health at Charité (BIH).
Cependant, le système immunitaire des personnes infectées par le paludisme avait manifestement riposté. « Les anticorps que nous avons trouvés avaient intégré un morceau de ce récepteur, appelé LAIR1, acquérant ainsi la capacité de reconnaître les parasites plus efficacement », explique de la Rosa, qui détient également au BIH la chaire Johanna Quandt pour les mécanismes immunitaires translationnels, qui est financé par Stiftung Charité.
La stratégie est généralisée
La découverte initiale a soulevé de nombreuses questions pour de la Rosa. Cette astuce ne pourrait-elle être réalisée que par le système immunitaire des patients atteints de paludisme ? Ou par des personnes d’origine africaine ? Le récepteur LAIR1 est-il unique quant à sa capacité à s’intégrer dans les anticorps ? Ou ont-ils peut-être découvert un mécanisme totalement inconnu utilisé généralement par le système immunitaire humain pour fabriquer sur mesure des anticorps dans ses lymphocytes B ?
Dans une étude qui vient d’être publiée dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), de la Rosa et son équipe ont apporté des premières réponses à ces questions. « Chez plus de 80 % des donneurs européens et africains, nous avons détecté des anticorps dont la création nécessitait l’utilisation de gènes étrangers ou d’autres fragments d’ADN distants », rapporte Mikhail Lebedin, premier auteur de l’étude et chercheur au laboratoire de de la Rosa au MDC. « Et peu importait que ces personnes aient déjà été infectées par le paludisme ou à quel groupe ethnique elles appartenaient. »
Le vol suit un plan
De plus, selon Lebedin, le matériel étranger n’a été trouvé que dans une région spécifique des anticorps, les segments de la chaîne lourde des protéines en forme de Y. Pour lui et ses collègues, c’était une indication importante que le « vol » de matériel génétique étranger suivait un plan. Les chercheurs ont trouvé des preuves à l’appui de cela lorsqu’ils ont cartographié les fragments volés sur le génome humain et découvert des modèles évidents de leur origine. « Par exemple, ils provenaient très souvent des mitochondries des cellules ou des extrémités des chromosomes du noyau cellulaire », explique Lebedin.
Pour leurs travaux, l’équipe de recherche a développé sa propre technique d’étude des transcrits d’anticorps – c’est-à-dire les matrices d’ARN qui sont lues lors de la production de protéines – à l’aide d’analyses à haut débit. « Nous avions besoin d’une procédure très sensible, car les anticorps contenant des composants étrangers seraient autrement facilement ignorés dans les masses d’anticorps », explique de la Rosa. « Car seulement environ un anticorps sur dix mille à cent mille dans le sang possède ces propriétés spéciales. » Mais cela est apparemment suffisant pour rendre le système immunitaire particulièrement robuste dans certaines conditions – comme le paludisme.
Le but est un vaccin cellulaire
« Jusqu’à présent, l’hypothèse était que la diversité des anticorps ne résultait que de mutations dans les gènes des anticorps », explique de la Rosa. Mais cette hypothèse était incomplète. « Néanmoins, notre étude soulève finalement plus de questions qu’elle n’apporte de réponses », dit-elle. Pour de la Rosa, les deux questions les plus importantes sont : comment fonctionne réellement le processus de vol d’ADN ? Et peut-il être utilisé pour créer artificiellement de nouveaux anticorps spécifiques et les cellules B qui les produisent ?
« Pendant la pandémie de COVID, des millions de personnes dans le monde ont appris et personnellement expérimenté à quel point les anticorps sont importants, car ils nous protègent des agents pathogènes comme le SRAS-CoV-2. Ils sont créés lorsque nous sommes infectés ou vaccinés », déclare l’immunologiste. « Pour moi, il est très important de comprendre comment la diversité des anticorps se produit, car ce n’est qu’alors que nous pourrons développer de nouvelles approches qui peuvent nous aider à fabriquer des vaccins encore meilleurs à l’avenir. » Une possibilité dans l’esprit de de la Rosa est un vaccin cellulaire. Son objectif est de modifier les cellules B endogènes dans son laboratoire afin qu’elles produisent des anticorps encore plus puissants que leurs modèles naturels.
