Le dysfonctionnement endothélial est une caractéristique des événements thrombotiques rapportés chez les patients atteints de la maladie COVID-19. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents de la dysfonction endothéliale induite par COVID-19 ne sont pas clairs.
Des études ont montré que les taux circulants de PAI-1, l’activateur de la cascade de la coagulation, sont considérablement plus élevés chez les patients atteints de COVID-19 souffrant d’une maladie respiratoire sévère par rapport aux patients atteints de septicémie bactérienne et du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Par conséquent, l’augmentation des niveaux de PAI-1 est reconnue comme un marqueur précoce du dysfonctionnement endothélial chez les patients COVID-19.
Examen du rôle joué par la dégradation des protéines dans l’induction de PAI-1 par la protéine SARS-CoV-2-S1
Des chercheurs de l’Université Johns Hopkins et de l’Université des sciences et technologies de Chine ont récemment rapporté que la glycoprotéine de pointe de SARS-CoV-2 recombinante stimule la production de PAI-1 par la cellule endothéliale microvasculaire pulmonaire humaine (HPMEC). Leur objectif était d’examiner le rôle joué par la dégradation des protéines dans l’induction de PAI-1 par ce SARS-CoV-2-S1. Ils ont découvert que le bortézomib, l’inhibiteur de la dégradation protéasomale, empêchait les changements de PAI-1 induits par le SRAS-CoV-2-S1.
Les données de l’étude, rapportées dans le Journal américain de la biologie cellulaire et moléculaire respiratoire, ont en outre montré que le bortézomib régulait à la hausse le KLF2, qui est un facteur de transcription régulé par contrainte de cisaillement qui supprime l’expression de PAI-1.
Des études ont montré que l’âge et les comorbidités telles que les troubles métaboliques sont des facteurs de risque majeurs contribuant à la morbidité et à la mortalité chez les patients atteints de COVID-19. Par conséquent, les auteurs ont examiné le rôle d’une métalloprotéase ZMPSTE24 dans l’induction de PAI-1 dans HPMEC par SARS-CoV-2-S1. ZMPSTE24 joue un rôle dans la défense de l’hôte contre les virus à ARN, et il est diminué chez les personnes âgées et les patients atteints du syndrome métabolique.
La diminution de ZMPSTE24 rend les patients plus âgés COVID-19 atteints de comorbidités métaboliques plus vulnérables aux lésions endothéliales vasculaires
On pense que le SRAS-CoV-2 pénètre dans les cellules via le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) dans la cellule hôte. Le SARS-CoV-2-S1 recombinant a fortement réduit l’expression d’ACE2 dans les cellules HeLa transfectées avec l’ADNc d’ACE2. Cela a également été démontré pour d’autres coronavirus, tels que le SARS-CoV-1, qui utilisent le récepteur ACE2 pour pénétrer dans la cellule hôte.
Comme il a été démontré que l’ACE2 protège contre les lésions pulmonaires aiguës dans plusieurs syndromes de détresse respiratoire aiguë, sa réduction pourrait expliquer la fonction pulmonaire compromise observée chez les patients atteints de COVID-19.
ACE2 protège les poumons en dégradant l’angiotensine II (AngII) en angiotensine. L’AngII entraîne de nombreux effets indésirables tels que le dysfonctionnement endothélial, l’augmentation de la coagulation, l’inflammation, l’hypertension, le stress oxydatif, la fibrose, les lésions pulmonaires et l’hypertension pulmonaire.
La régulation à la baisse de l’ACE2 par la protéine SARS-CoV-2-S1 montre que cette protéine provoque des lésions endothéliales dans les poumons des patients atteints de COVID-19.
«La réduction de l’ACE2 pourrait expliquer la fonction pulmonaire compromise des patients atteints de COVID-19, car l’ACE2 a été signalé comme protégeant contre les lésions pulmonaires aiguës dans plusieurs modèles de syndrome de détresse respiratoire aiguë.»
Les résultats de cette étude ont révélé que la surexpression de ZMPSTE24 inhibait la production de PAI-1 dans le HPMEC exposé aux protéines de pointe. Ils ont également découvert que l’expression membranaire du récepteur ACE2 de l’hôte était réduite par l’incision médiée par ZMPSTE24 et l’excrétion de l’ectodomaine ACE2. Cela conduit à l’accumulation de fragments leurres ACE2 qui peuvent se lier au virus.
Dans l’ensemble, les données de cette étude indiquent que la baisse de ZMPSTE24 avec l’âge et les comorbidités métaboliques peut rendre les patients COVID-19 plus vulnérables aux lésions endothéliales vasculaires par les virus SRAS-CoV-2. En outre, la production accrue de PAI-1 endothélial peut avoir un rôle dans les événements prothrombotiques chez les patients atteints de COVID-19.
Le bortézomib peut être réutilisé pour traiter les complications de la dysfonction endothéliale chez les patients atteints de COVID-19
Ces résultats offrent de nouvelles perspectives sur les mécanismes de l’infection par le SRAS-CoV-2 dans le tissu pulmonaire. La pathogenèse des lésions pulmonaires graves et des dysfonctionnements respiratoires chez les patients atteints de COVID-19 montre un moyen quantifiable pour évaluer la vulnérabilité à une maladie grave dans les populations cibles clés.
Les résultats impliquent également que le bortézomib, actuellement utilisé dans le traitement du myélome multiple, peut être réutilisé pour traiter les complications du dysfonctionnement endothélial et de la coagulation intravasculaire et accélérer la guérison du SRAS-CoV-2 et d’autres infections similaires.
Des études ont également montré que les inhibiteurs pharmacologiques de PAI-1, y compris PAI-039 et MDI-2268, peuvent inhiber l’athérosclérose chez les souris atteintes du syndrome métabolique et d’obésité. D’autres études sont nécessaires à l’avenir pour déterminer si les inhibiteurs de PAI-1 peuvent aider à traiter la thromboembolie et la mortalité chez les patients atteints de COVID-19.
«La pathogenèse de la lésion pulmonaire aiguë sévère et de l’insuffisance respiratoire avec COVID-19 suggère un moyen quantifiable pour évaluer la vulnérabilité à ces manifestations graves dans les principales sous-populations cibles.»