Il est essentiel de faire face à des faits sinistres sur le pathogène du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère. La pandémie de COVID-19 (maladie à coronavirus 2019) en cours, qui a débuté en décembre 2019, pourrait durer de nombreuses années. Le SRAS-CoV-2, l’agent causal du COVID-19, est le septième membre de la Coronaviridae famille connue pour infecter les humains.
Le SRAS-CoV et le MERS-CoV (coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient), deux autres membres de cette famille, sont les agents responsables des récentes épidémies de SRAS et de MERS. Malgré l’interaction de deux décennies avec ces virus, il n’y a pas de solution thérapeutique contre le SRAS, le COVID-19 et le MERS; seulement des soins de soutien.
Afin de développer des médicaments antiviraux efficaces, les scientifiques conçoivent des molécules actives basées sur leurs structures qui peuvent empêcher ou perturber la liaison virale-récepteur spécifique – c’est une stratégie efficace pour empêcher le virus de pénétrer dans l’hôte.
Pour y parvenir, des chercheurs indiens du National Institute of Technology et de la MIMS Research Foundation, Calicut, ont conçu par ordinateur un inhibiteur peptidique capable de se lier au domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe (S) de trois virus – le SRAS- CoV, SARS-COV-2 et MERS, quelles que soient les différences dans le type de récepteurs auxquels ils se lient.
Lorsque le peptide se lie au récepteur viral, il empêche la liaison de la protéine S au récepteur hôte respectif, inhibant ainsi l’entrée de ces virus.
« Un modèle de séquence consensus a été dérivé de ces trois séquences pour obtenir le peptide final. »
Dans cette étude, les chercheurs ont conçu un peptide 16-mer (Peptide 7) qui se lie à la région RBD du SARS-CoV, du SARS CoV-2 et du MERS-CoV. Ce travail a été récemment publié dans la revue PLOS ONE.
En utilisant des simulations d’amarrage et de dynamique moléculaire, les chercheurs ont montré que le complexe peptide-protéine (RBD) est stable, avec une affinité de liaison plus élevée que le complexe protéine (RBD) -receptor (hôte).
Ils ont dérivé la séquence en prenant une séquence commune des trois peptides distincts qui agissent sur le RBD des trois coronavirus.
«Ce peptide était capable d’interagir avec les résidus clés qui sont impliqués dans la liaison des RBD à leurs récepteurs natifs et pourrait ainsi empêcher la liaison et l’initiation ou la propagation de l’infection.»
Ils ont rapporté que des résidus comme Lys417 et Tyr449 dans SARS-CoV2, Thr486 et Tyr491 dans SARS-CoV et Asp510, Arg542 et Glu513 dans les RBD MERS-CoV sont impliqués dans les interactions du RBD avec leurs récepteurs respectifs.
Complexe RBD peptidique 7-SARS-CoV-2. Le peptide 7 (réglisse verte, bleue et blanche), la RBD (gris) et les résidus dans la RBD qui interagissent avec le peptide 7 sont mis en évidence (réglisse orange). (b) Liaison hydrogène entre le Peptide 7 Gly8 et Asp11 avec RBD Lys417. (c) Liaison hydrogène entre Ala1 et Tyr449.
La structure secondaire du Peptide 7 (prédite en utilisant Pep2D) consiste en une bobine, et il n’a montré aucune structure secondaire définie. Les chercheurs ont en outre précisé que bien que la RMSD (la mesure de la distance moyenne entre les atomes des protéines superposées) soit élevée pour le peptide 7, elle empêche de manière robuste la liaison du récepteur natif. Ceci est attribué à l’absence de structure secondaire et à la flexibilité de la molécule qui en fait un bon candidat pour agir sur les RBD légèrement différents des trois coronavirus.
Les chercheurs ont tabulé l’énergie de liaison (ΔG) entre le récepteur natif et le peptide 7 avec les trois coronavirus. La comparaison indique clairement la plus grande affinité de la protéine virale avec le peptide 7.
Dans l’étude, le rayon de giration et les liaisons hydrogène formées dans la liaison montrent que le complexe RBD-Peptide 7 est compact et stable pendant le temps de la simulation. Cependant, les chercheurs ont également observé des fluctuations structurelles où les interactions entre le peptide et le RBD sont limitées.
En raison des résultats prometteurs de cette in silico étude, les chercheurs appellent à in vitro et in vivo des tests pour comprendre l’efficacité et les propriétés ADMET (absorption, distribution, métabolisme et excrétion) du Peptide 7, pour évaluer son action en tant que candidat médicament éventuel.
Peu de médicaments à base de peptides sont utilisés dans le traitement du diabète, du retard de croissance, des cancers et de certaines maladies virales. « Ce peptide pourrait être utilisé comme modèle et son affinité, sa stabilité et sa biodisponibilité pourraient être améliorées par l’ajout de molécules de liaison ou de conjugués tels que le PEG », ont déclaré les chercheurs.
Avec une approche de une pierre, trois oiseaux, il s’agit d’une étude importante à la suite des récentes épidémies et pandémies causées par les coronavirus. Basé sur la recherche informatique pour la conception d’un inhibiteur viral avec un énorme potentiel pour bloquer l’entrée du SARS-CoV, du SARS-CoV-2 et du MERS-CoV, Peptide 7 est la première étape. Cette étude pourrait ouvrir la voie au développement de médicaments à base de peptides dans le traitement des infections à coronavirus.
