Les températures élevées accélèrent le métabolisme, la prolifération et l'activité des cellules immunitaires, mais elles provoquent également – dans un sous-ensemble particulier de cellules T – un stress mitochondrial, des dommages à l'ADN et la mort cellulaire, ont découvert des chercheurs du centre médical de l'université Vanderbilt.
Les résultats, publiés le 20 septembre dans la revue Sciences Immunologieoffrent une compréhension mécaniste de la façon dont les cellules réagissent à la chaleur et pourraient expliquer comment l’inflammation chronique contribue au développement du cancer.
L'impact des températures élevées sur les cellules est un domaine relativement peu étudié, a déclaré Jeff Rathmell, PhD, professeur d'immunobiologie Cornelius Vanderbilt et auteur correspondant de la nouvelle étude. La plupart des recherches existantes liées à la température concernent l'agriculture et la façon dont les températures extrêmes affectent les cultures et le bétail, a-t-il noté. Il est difficile de modifier la température des modèles animaux sans provoquer de stress, et les cellules en laboratoire sont généralement cultivées dans des incubateurs réglés à la température du corps humain : 37 degrés Celsius (98,6 degrés Fahrenheit).
« La température corporelle standard n’est pas réellement la température de la plupart des processus inflammatoires, mais peu de personnes ont réellement pris la peine de voir ce qui se passe lorsque vous changez la température », a déclaré Rathmell, qui dirige également le Vanderbilt Center for Immunobiology.
L'étudiant diplômé Darren Heintzman s'intéressait à l'impact de la fièvre pour des raisons personnelles : avant de rejoindre le laboratoire de Rathmell, son père a développé une maladie auto-immune et avait une fièvre constante pendant des mois.
« J'ai commencé à réfléchir à ce que pourrait faire une telle augmentation de la température de consigne. C'était intriguant », a déclaré Heintzman.
Heintzman a cultivé des cellules T du système immunitaire à 39 degrés Celsius (environ 102 degrés Fahrenheit). Il a découvert que la chaleur augmentait le métabolisme des cellules T auxiliaires, leur prolifération et leur activité effectrice inflammatoire et diminuait la capacité suppressive des cellules T régulatrices.
« Si vous pensez à une réponse normale à une infection, cela a beaucoup de sens : vous voulez que les cellules T effectrices (auxiliaires) répondent mieux au pathogène, et vous voulez que les cellules T suppressives (régulatrices) ne suppriment pas la réponse immunitaire », a déclaré Heintzman.
Mais les chercheurs ont également fait une découverte inattendue : un sous-ensemble de lymphocytes T auxiliaires, appelés cellules Th1, ont développé un stress mitochondrial et des dommages à l'ADN, et certains d'entre eux sont morts. Cette découverte est déroutante, ont déclaré les chercheurs, car les cellules Th1 sont impliquées dans des situations où il y a souvent de la fièvre, comme les infections virales. Pourquoi les cellules nécessaires pour combattre l'infection mourraient-elles ?
Les chercheurs ont découvert que seule une partie des cellules Th1 meurent et que le reste subit une adaptation, modifie ses mitochondries et devient plus résistant au stress.
Il y a une vague de stress, et certaines cellules meurent, mais celles qui s'adaptent et survivent sont meilleures – elles prolifèrent davantage et produisent plus de cytokines (molécules de signalisation immunitaire).
Jeff Rathmell, Ph. D., professeur d'immunobiologie Cornelius Vanderbilt et auteur correspondant de la nouvelle étude
Heintzman a pu définir les événements moléculaires de la réponse cellulaire aux températures élevées. Il a découvert que la chaleur altère rapidement le complexe de chaîne de transport d'électrons 1 (ETC1), un complexe protéique mitochondrial qui génère de l'énergie. L'altération de l'ETC1 déclenche des mécanismes de signalisation qui entraînent des dommages à l'ADN et l'activation de la protéine suppressive de tumeur p53, qui aide à la réparation de l'ADN ou déclenche la mort cellulaire pour maintenir l'intégrité du génome. Les cellules Th1 sont plus sensibles à l'ETC1 altéré que les autres sous-types de cellules T.
Les chercheurs ont trouvé des cellules Th1 avec des changements similaires dans les bases de données de séquençage d'échantillons de patients atteints de la maladie de Crohn et de polyarthrite rhumatoïde, ajoutant ainsi un soutien à la voie de signalisation moléculaire qu'ils ont définie.
« Nous pensons que cette réponse est un moyen fondamental par lequel les cellules peuvent détecter la chaleur et réagir au stress », a déclaré Rathmell. « La température varie selon les tissus et change tout le temps, et nous ne savons pas vraiment ce que cela fait. Si les changements de température modifient la façon dont les cellules sont obligées de faire du métabolisme à cause de l'ETC1, cela aura un impact important. C'est un élément fondamental des manuels scolaires. »
Les résultats suggèrent que la chaleur peut être mutagène – lorsque les cellules qui répondent au stress mitochondrial ne réparent pas correctement les dommages à l’ADN ou meurent.
« Une inflammation chronique accompagnée de périodes prolongées de températures tissulaires élevées pourrait expliquer comment certaines cellules deviennent tumorales », a déclaré Heintzman, notant que jusqu'à 25 % des cancers sont liés à une inflammation chronique.
« Les gens me demandent souvent si la fièvre est bonne ou mauvaise », ajoute Rathmell. « La réponse est simple : un peu de fièvre est bonne, mais une forte fièvre est mauvaise. Nous le savions déjà, mais nous avons maintenant un mécanisme qui explique pourquoi c'est mauvais. »
La recherche a été financée par les National Institutes of Health (subventions R01DK105550, R01HL136664, R01CA217987, R01HL118979, R01AI153167, R01CA245134, T32AI112541, T32DK101003, T32AR059039, K00CA253718), Lupus Research Alliance, Waddell Walker Hancock Cancer Discovery Fund et la National Science Foundation.
