Les chercheurs ont dressé un tableau complet de la signalisation de l’insuline chez la souris et suggèrent qu’elle est façonnée par les effets intriqués de la génétique et de l’alimentation.
La recherche, publiée aujourd’hui sous forme de prépublication révisée dans eLife, est décrite par les éditeurs comme une étude fondamentale d’une importance considérable. Ils affirment que les auteurs partagent des preuves convaincantes qui mettent en lumière l’interaction entre les attributs génétiques et les conditions environnementales dans la formation de la signalisation de l’insuline dans le muscle squelettique – un régulateur crucial du métabolisme. L’étude fournit également un outil unique pour évaluer la gamme de phosphorylation dans les réactions insuliniques et devrait inspirer de nouvelles recherches sur les maladies métaboliques et le diabète.
La résistance à l’insuline – l’incapacité de l’insuline à favoriser l’absorption du glucose dans ses tissus cibles – est déclenchée par des facteurs génétiques et environnementaux tels que les antécédents familiaux et les régimes riches en calories. Bien que la résistance à l’insuline soit un précurseur majeur des maladies métaboliques, notamment du diabète de type 2, ses fondements mécanistes restent non résolus.
Julien van Gerwen, auteur principal pendant ses études, étudiant à la School of Life and Environmental Sciences, Université de Sydney, Australie
L’insuline indique normalement au corps d’absorber le glucose (sucre) de la circulation sanguine via une voie de signalisation complexe et dynamique. Ces signaux sont activés par un processus appelé phosphorylation – l’ajout d’un groupe phosphate à une protéine à une position très spécifique (appelée phosphosite).
On pense que la signalisation de l’insuline contrôle des milliers de phosphosites, mais nombre d’entre eux ne sont pas encore caractérisés. En outre, bien qu’il soit bien connu que la réponse physiologique à l’insuline varie considérablement d’une personne à l’autre, on ne sait toujours pas exactement comment la génétique ou l’alimentation influencent l’état de phosphorylation des protéines cellulaires – également connu sous le nom de phosphoprotéome.
Pour résoudre ce problème, van Gerwen et ses collègues ont étudié des souris présentant des antécédents génétiques bien caractérisés mais différents, afin de pouvoir déchiffrer les effets spécifiques de la génétique et du régime alimentaire sur la signalisation de l’insuline. Ils ont nourri cinq souches de souris avec un régime normal ou riche en graisses et en sucre, et ont prélevé des échantillons de leurs muscles squelettiques – le site de la plus grande absorption de glucose déclenchée par l’insuline après avoir mangé. Ensuite, ils ont mesuré la phosphorylation des milliers de protéines présentes dans chaque échantillon musculaire par spectrométrie de masse. Leur analyse a permis de récupérer de nombreux phosphosites bien connus régulés par l’insuline, ainsi que de nombreux autres sites nouveaux qui n’avaient pas été associés auparavant à la signalisation de l’insuline.
Pour explorer l’influence des variations génétiques et environnementales, l’équipe a développé un algorithme permettant d’analyser quels changements pourraient être attribués à la génétique, au régime alimentaire ou à leur combinaison. Près de la moitié de tous les phosphosites régulés par l’insuline étaient affectés par la souche des souris nourries avec un régime alimentaire normal, ayant une réponse plus forte ou plus faible à l’insuline. Dans l’ensemble, chaque fond génétique présentait une empreinte unique de signalisation de l’insuline.
En revanche, bien qu’il y ait eu des changements dans la signalisation de l’insuline provoqués par le régime alimentaire, la grande majorité d’entre eux ont été façonnés par le bagage génétique des souris. De nombreux phosphosites ont même changé dans la direction opposée entre plusieurs souches, soulignant que les impacts moléculaires d’un régime riche en graisses sont fortement contrôlés par la génétique.
Pour déterminer si ces changements dans la phosphorylation équivalaient à une réponse insulinique altérée chez les souris, l’équipe a également mesuré l’absorption du glucose dans les mêmes muscles que ceux utilisés pour l’analyse du phosphoprotéome. En reliant tous les phosphosites régulés par l’insuline au niveau d’absorption du glucose, les chercheurs ont identifié un ensemble de phosphosites clés susceptibles de contrôler la réponse insulinique. Inspirée par l’un de ces phosphosites, l’équipe a découvert que la modulation d’une protéine spécifique pouvait inverser la résistance à l’insuline dans un modèle cellulaire.
Les auteurs soulignent que les changements génétiques et liés à l’alimentation dans la phosphorylation ne pouvaient en grande partie pas être prédits par le modèle actuel de la voie de signalisation de l’insuline. Cela met en évidence que notre connaissance de cette voie est loin d’être complète, et ils affirment que la prochaine étape consiste à étudier les mécanismes biomoléculaires sous-jacents qui pourraient lier des changements communs. Ils suggèrent également que l’incorporation de souris femelles et d’un plus large éventail de fonds génétiques renforcera leurs recherches.
« Le paysage de la phosphorylation des protéines est vaste et complexe, semblable à un ciel nocturne rempli d’étoiles », explique l’auteur principal David James, professeur à l’École des sciences de la vie et de l’environnement et à la Faculté de médecine et de santé de l’Université de Sydney. « De nombreuses équipes ont cherché à organiser ces étoiles en constellations et à cartographier celles qui s’effondrent en raison de la maladie. Cependant, la plupart n’ont utilisé que des lignées cellulaires et des animaux de laboratoire ayant un bagage génétique limité. Dans cette étude, lorsque nous avons examiné les variations génétiques et environnementales – comme cela se produit dans la population humaine – nous avons observé un réarrangement complet du ciel nocturne, marqué par une disparition des constellations familières et l’émergence de galaxies entièrement nouvelles. Pour vraiment comprendre comment les maladies se manifestent à partir d’aberrations de signalisation, nous devons nous adapter à cette nouvelle complexité. Notre travail fournit une rampe de lancement pour de futures études visant à aborder cette complexité de la résistance à l’insuline et du diabète.
