L’immunité à médiation par les anticorps et les cellules est connue pour être la clé pour surmonter le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent qui a causé la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Le rôle des anticorps dans la neutralisation du virus est incontestable. Cependant, beaucoup de choses restent floues sur la façon dont ces molécules offrent une protection contre les nouvelles variantes émergentes de ce virus, et même des virus supplémentaires de cette famille.
Une nouvelle étude dans la revue Immunité montre avec des détails fascinants comment les anticorps induits par ce virus montrent une maturation d’affinité, un processus se produisant par hypermutation somatique (SHM) dans les centres germinaux lymphoïdes, pour devenir plus spécifiques dans leur reconnaissance des antigènes.
Sommaire
Détails de l’étude
Les chercheurs ont examiné les anticorps dirigés contre le pic viral, en particulier le domaine de liaison au récepteur (RBD), de cinq individus, un mois après l’infection ainsi que six mois plus tard. Ceux-ci ont été classés en six groupes par clone et analysés.
Les anticorps neutralisants provoqués par le SRAS-CoV-2 ciblent le pic RBD, qui se lie à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), et par conséquent, de nombreux patients convalescents présentent une puissante activité neutralisante dirigée par le RBD. Ceux-ci sont donc utilisés pour conférer une immunité passive.
Quelles ont été les conclusions ?
Les anticorps neutralisants ciblant le RBD au début de la convalescence présentent de faibles niveaux de SHM, avec des anticorps provenant de différents individus ayant des antécédents d’infection naturelle et étant presque identiques, codés par le même ensemble de gènes réarrangés. De même, des titres élevés d’anticorps neutralisants sont induits par les vaccins.
Chez certains patients, cependant, l’infection peut ne pas induire une réponse anticorps adéquate conduisant à de faibles titres neutralisants, même lorsque les anticorps puissants fréquemment isolés peuvent être clonés.
Les anticorps ciblant le RBD appartiennent à trois classes structurelles. La classe 1 est codée à partir des segments du gène VH3-53 ou VH3-63, et la classe 2 à partir de plusieurs segments du gène VH. La classe 1 a des régions CDRH2 courtes, mais se lie au site de liaison ACE2 du RBD dans la conformation « up », tandis que les anticorps de classe 2 et de classe 3 se lient aux RBD quelle que soit leur conformation.
Certains anticorps de classe 2 forment un pont entre les RBD voisins et les enferment ainsi dans la conformation de préfusion. Les anticorps de classe 3 ne se lient pas au site de liaison ACE2.
Les anticorps exercent une pression de sélection positive sur la population virale, mais leur diminution de titre au fil du temps suggère que des réinfections sont susceptibles de se produire. Ceci est confirmé par des rapports récents selon lesquels les cas et les réinfections causés par des variantes virales sont corrélés à la résistance aux anticorps.
Anticorps provenant d’un ensemble de plus de 1 000 clonés de patients convalescents environ 1 et 6 mois après le diagnostic. Ces patients présentaient un spectre de maladies allant de légères à modérément sévères. Au cours de cette période, les anticorps se sont développés de manière divergente, indiquant leur évolution et leur maturation.
Les anticorps de classe 2 étaient dominants chez les convalescents, bien que les deux autres classes aient également été trouvées. La maturation des anticorps a amélioré la puissance des anticorps de classe 2. Par exemple, le C144 isolé à 1 mois avait une puissance élevée, avec une concentration inhibitrice semi-maximale (IC50) <10 ng/mL, et est en cours de développement clinique. À six mois, C051 et C052 ont été isolés chez le même patient, avec une puissance légèrement inférieure et similaire à celle du C144 antérieur. Cependant, les derniers anticorps avaient des fréquences SHM quatre fois plus élevées.
Maturation d’affinité et puissance/résilience des anticorps
Un test de neutralisation de pseudotype a montré que plusieurs mutations RBD, dont E484K/A/G, ont provoqué le développement d’une résistance au virus C144. Certaines de ces substitutions ont épargné la neutralisation par les derniers anticorps. La substitution E484K a conduit à une résistance à deux, ou aux trois anticorps, en empêchant la liaison des anticorps au RBD.
Les substitutions Q493R/K étaient également associées à la résistance au C144. Lorsque le pseudovirus a été autorisé à se répliquer en présence des derniers anticorps, le mutant E484K est devenu dominant en raison de sa résistance à ces derniers.
« Ainsi, la maturation par affinité de cette famille d’anticorps neutralisants puissants a permis la rétention d’activité contre un sous-ensemble de variants d’échappement potentiels naturels.. » Pourtant, E484K a rendu chacun de ces anticorps inutile en tant qu’anticorps neutralisant.
De même, les autres groupes ont montré une puissance accrue ainsi qu’un changement dans les substitutions de pointes sélectionnées par l’anticorps, provoquant un échappement de neutralisation. Avec certains groupes, tels que les paires d’anticorps C548/C549 et C098/99, la maturation d’affinité a semblé rendre plus difficile pour le virus d’acquérir une résistance aux anticorps en rendant deux substitutions ou plus nécessaires au RBD pour conférer une réduction significative de la puissance du C549 . Il a également nettement augmenté la puissance des anticorps.
Maturation des anticorps de classe 3 et résistance précoce aux anticorps
Les anticorps de classe 3 n’empêchent pas la liaison ACE2-RBD mais présentent une puissante activité neutralisante. Certains ont des valeurs IC50 très faibles, mais à l’inverse, ne parviennent pas à produire une neutralisation complète.
Une paire, C132/C512, isolée à un mois, avait un faible taux de SHM et était respectivement faiblement neutralisante et élevée à taux de SHM/activité neutralisante puissante. Dans ce cas, la maturation a à la fois augmenté le pouvoir neutralisant et a également modifié les mutations conférant la résistance sélectionnées. Cela a été observé avec une autre paire, le premier anticorps C032 montrant deux fois moins de puissance que le C080 à six mois, mais ce dernier est resté actif contre les mutants qui ont conféré une résistance au premier.
Activité des anticorps contre le SARS-CoV-2 COV
Enfin, tous les anticorps de classe 2 ont montré une activité moindre en présence de la mutation E484K avec la combinaison K417N/E484K/N501Y. Ce dernier est souvent observé dans les COV récents. Bien que C144/C051/C052 aient tous échoué à l’affinité de liaison pour le variant E484K, les anticorps à six mois C055 et C549 ont montré une affinité et une activité plus élevées contre cette substitution.
Par rapport à E484K seul, la présence de cette dernière combinaison a réduit l’affinité et l’activité dans le cas de C549. Pendant ce temps, la combinaison L455R/E484K a complètement supprimé la liaison et l’activité de l’anticorps, confirmant que la présence de deux mutations est nécessaire pour permettre une évasion maximale de l’anticorps C549.
Pour les anticorps de classe 1, ces mutations n’ont causé aucune perte de puissance, mais la combinaison L455R/E484K a causé une certaine perte, due à la seule substitution précédente. Avec la classe 3, rien de tout cela n’a provoqué de résistance et, en fait, une certaine puissance d’anticorps accrue. Cela suggère que le bêta VOC B.1.351 ne réduit pas l’activité des anticorps matures de classe 1 et de classe 3.
Résistance aux autres Sarbecovirus
De plus, de nombreuses mutations de résistance se produisent à des positions qui présentent des résidus variables parmi la famille des sarbécovirus. Cela explique pourquoi ces virus ne sont pas neutralisés par les anticorps à un mois, mais sont neutralisés par deux des trois anticorps à six mois qui ne peuvent être vaincus que par deux ou plusieurs mutations simultanées.
Ainsi, dans certains cas, l’évolution des anticorps a permis la neutralisation de sarbécovirus hétérologues. «
Quelles ont été les conclusions ?
Les résultats de cette étude démontrent que les anticorps dirigés contre le pic SARS-CoV-2 et le RBD ont non seulement augmenté leur affinité de liaison, mais ont également gagné en puissance dans la neutralisation virale. De plus, les anticorps ont évolué pour produire des changements dans les voies par lesquelles les mutations se sont produites dans le virus, bloquant l’acquisition de la résistance virale à la neutralisation et à l’évasion immunitaire.
Dans certains cas, la maturation des anticorps a rendu nécessaire l’apparition de multiples substitutions avant que le virus puisse échapper à la neutralisation. Avec d’autres, une affinité spécifique accrue a augmenté l’étendue de la neutralisation, couvrant les variantes circulantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 et les virus hétérologues appartenant à la famille des sarbécovirus.
Ces caractéristiques étaient dues à l’apparition de mutations qui augmentaient la variabilité de la jonction anticorps-RBD. L’amélioration de la diversité des anticorps qui s’est produite à la suite d’une exposition répétée ou chronique aux antigènes du SRAS-CoV-2 conduit ainsi à une ampleur accrue de la neutralisation, non seulement contre les COV émergents mais contre d’autres coronavirus à potentiel pandémique.
Cela pourrait ouvrir la voie au développement de vaccins qui induisent des niveaux plus élevés de maturation des anticorps, entraînant une plus grande SHM et une diversification de la gamme d’anticorps pour reconnaître également des agents pathogènes étroitement liés.
