Asynt rapporte que le groupe Cresswell, dirigé par le Dr Alexander J. Cresswell de l'Université de Bath (Royaume-Uni), a démontré la synthèse de nouvelles tétrahydonaphthyridines spirocycliques (THN) élargissant l'espace chimique de ces échafaudages importants pour la découverte de médicaments.
Crédit image : Asynt
Présenté lors du récent Forum de synthèse automatisée à Oxford, au Royaume-Uni, et soutenu par des travaux prometteurs non publiés, le groupe utilise une combinaison de photochimie et de chimie en flux pour obtenir des résultats significatifs. Ce travail montre une nouvelle hydroaminoalkylation (HAA) catalysée par photorédox de vinylpyridines halogénées, suivie soit d'une N-arylation intramoléculaire via SNAr, soit d'une formation de liaison CN catalysée par le palladium en flux continu pour permettre une synthèse automatisée de composés α-alkylés et spirocyclique 1,2,3,4-tétrahydro-1,8-
L'étape clé de la synthèse, la réaction photocatalysée (HAA), a été réalisée à l'aide d'Uniqsis PhotoSyn d'Asynt. Ce module de lampe photoréacteur LED haute puissance pour les applications à flux continu est équipé d'un réseau de LED haute performance de 420 nm (716 diodes individuelles) qui a été monté sur une bobine froide avec une bobine PFA de 5 ml et refroidi à -0,5. °C à l’aide d’un refroidisseur Huber CC-805. La capacité de maintenir une basse température avec une intensité lumineuse de 350 W à 420 nm a été un facteur clé dans le succès de cette réaction, capacités que seul PhotoSyn possède par rapport aux autres solutions du marché.
Les tétrahydronaphthyridines (THN) sont des bicyclettes semi-saturées qui fusionnent en anneau une pipéridine avec une pyridine, deux des N-hétérocycles les plus populaires utilisés en chimie médicinale. Ces composés bicycliques comportent des N-hétérocycles saturés fusionnés à des unités (hétéro)aromatiques offrant huit isomères structurels différents grâce au positionnement des deux atomes d'azote THN. Ces motifs structurels peuvent être trouvés dans l'antagoniste du MC4R PF-07258669 dans les essais cliniques de phase 1 de Pifzer et dans le développement de l'inhibiteur sélectif du FGFR4 Roblitinib de Novartis. Les THN et leurs isomères peuvent être utilisés dans un certain nombre de biostères, augmentant ainsi leur importance.
En plus de démontrer l'optimisation de la réaction conduisant à la synthèse automatisée en flux continu de THN à partir d'amines primaires, le groupe – à l'aide d'un échantillonneur automatique – a montré à la fois une synthèse de bibliothèque et que le processus est applicable à une gamme d'amines, y compris des amines cycliques et de multiples groupes fonctionnels. – le tout avec des rendements bons à excellents.
En élargissant davantage ce travail, les chercheurs ont appliqué leur méthodologie à une synthèse concise du noyau spirocyclique THN de l'antagoniste MC4R de Pfizer, préalablement synthétisé en 15 étapes. La voie industrielle, bien que comportant 11 étapes dans la séquence linéaire la plus longue, est énantiosélective, par rapport à une synthèse racémique dans ce cas. Néanmoins, cela illustre à quel point la synthèse d’amines spirocycliques complexes peut être rationalisée lors de l’utilisation d’une stratégie d’annulation photorédox à partir d’amines non protégées.
En résumé, les chercheurs ont développé une synthèse automatisée et continue en flux de 1,2,3,4-tétrahydro-1,8- α-alkylé et spirocyclique.
