La famille de l’interleukine-17 (IL-17) comprend six molécules qui répondent à l’infection, en plus de participer à divers processus physiologiques et pathologiques. Un nouveau papier dans Transduction du signal et thérapie ciblée passe en revue le rôle multifonctionnel de l’IL-17 dans l’organisme.
Étude: La famille IL-17 dans les maladies : du banc au chevet. Crédit d’image : Schira/Shutterstock.com
Sommaire
Introduction
L’IL-17 comprend l’IL-17A, l’IL-17B, l’IL-17C, l’IL-17D, l’IL-17E (IL-25) et l’IL-17F, qui ont tous des structures apparentées. L’IL-17A, également connue sous le nom d’antigène 8 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-8), a été largement étudiée.
Il existe cinq sous-unités de récepteurs assemblées pour former différents types de récepteurs. Avec divers récepteurs et ligands, la famille de signalisation IL-17 remplit de multiples fonctions.
L’IL-17 est exprimée principalement par un sous-ensemble de cellules T auxiliaires CD4+ (Th17). L’IL-17 est également produite par les cellules tueuses naturelles (NK), les lymphocytes T CD8+, les cellules dendritiques, les macrophages et les neutrophiles au cours de l’infection.
Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ produisent de l’IL-17 en réponse à l’activation du récepteur des lymphocytes T (TCR). Comparativement, les cellules immunitaires innées produisent de l’IL-17 en réponse à d’autres cytokines pro-inflammatoires, notamment l’IL-1 et l’IL-23.
L’IL-17 se lie à son récepteur, l’IL-17R, via la molécule adaptatrice Act1, qui active les voies en aval. Ceux-ci impliquent des facteurs associés au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF) (TRAF) et la liaison de l’acide ribonucléique (ARN) médiée par la ligase E3 qui induit la transcription et l’activation génique post-transcriptionnelle.
Effets pro-inflammatoires directs
La signalisation IL-17 assure la médiation de la signalisation transcriptionnelle et du feedback. L’IL-17 améliore la réponse inflammatoire en activant les voies du facteur nucléaire kappa-light-chain-enhancer des cellules B activées (NF-κB) et de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK), conduisant ainsi à la transcription de l’ARN messager cible (ARNm). ).
L’IL-17 est régulée par rétroaction, ce qui évite une réponse inflammatoire trop prolongée ou hyperactive.
Un autre mode par lequel plusieurs gènes dans les voies de l’IL-17 sont régulés est la stabilité du transcrit de l’ARNm. Par exemple, les voies MAPK et NF-κB produisent des ARNm avec une région non traduite en 3′ (UTR) instable à laquelle les protéines de liaison à l’ARN (RBP) telles que Act1 peuvent se lier, améliorant ainsi la stabilité, ce qui favorise sa traduction en cytokines inflammatoires. À l’inverse, une autre RBP connue sous le nom de ribonucléase regnase-1 favorise sa dégradation.
Pour l’IL-17, les mécanismes uniques de régulation par rétroaction positive et négative de la voie de signalisation en font un activateur de signalisation modéré par rapport à d’autres stimuli inflammatoires..»
De futurs médicaments pourraient être développés pour contrarier les RBP spécifiques à certaines maladies auto-immunes ou se lier de manière compétitive à l’ARNm cible.
Effets synergiques
L’IL-17 agit avec d’autres molécules de signalisation inflammatoires, telles que l’interféron gamma (IFNγ), l’IL-13 et le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β). À l’inverse, l’IL-17 s’associe à d’autres cytokines non inflammatoires comme le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), le facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF2), CARD14 ou NOTCH pour favoriser la réparation des tissus, le cancer et les maladies auto-immunes.
CARD14 est présent dans le psoriasis et agit pour améliorer l’inflammation cutanée induite par l’IL-17. Ainsi, les inhibiteurs de l’IL-17 sont efficaces pour traiter cette pathologie.
Rôles physiologiques
L’IL-17 augmente la différenciation des neutrophiles en produisant le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), la protéine chimioattractante des monocytes-1 (MCP-1) et les chimiokines CXC par ses cellules cibles. En outre, l’IL-17 favorise les réponses antimicrobiennes, notamment les défenses du tissu lymphoïde associé aux bronches (BALT) contre les bacilles tuberculeux, l’immunité contre les levures et les infections cutanées à staphylocoques.
L’IL-17 favorise la destruction bactérienne par les cellules immunitaires innées, prévient la colonisation des muqueuses et renforce les défenses cellulaires contre les agents pathogènes intracellulaires.
Les cellules Th17 sont induites par plusieurs virus, notamment la grippe, le Nil occidental et l’adénovirus. Cependant, le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) épuise sélectivement les cellules Th17 mémoire, réduisant ainsi leur nombre et produisant une réponse Th1. En façonnant un profil de lymphocytes T (Treg) principalement régulateurs, la maladie évolue vers une immunodéficience.
L’IL-17 stimule l’activité des macrophages et le recrutement des neutrophiles, protégeant ainsi contre les infections parasitaires principalement intracellulaires. Il favorise également les granulomes inflammatoires et les séquelles fibrotiques suite à une infection par la douve du foie par exemple.
L’IL-17 peut aggraver les conséquences de virus comme la dengue, l’hépatite B (VHB), le VHC et le virus de l’herpès gamma en exacerbant les lésions virales. Ainsi, l’IL-17 a des effets protecteurs et pathogènes lors de certaines infections.
Dans la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), l’IL-17 a été associée à une tempête de cytokines conduisant au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et à une maladie grave.
L’IL-17 aide également à construire une barrière épithéliale serrée dans la peau et l’intestin, maintenant ainsi des jonctions serrées, augmentant la production de molécules de défense antibactériennes et activant les cellules souches pour réparer les sites endommagés. L’IL-17 favorise également la stabilité osseuse et la guérison en activant les ostéoblastes.
Rôles pathologiques de l’IL-17
L’IL-17 reste à des niveaux faibles et stables dans des conditions normales ; cependant, il peut provoquer une transformation maligne et des phénomènes auto-immuns s’il est chroniquement élevé. L’IL-17 est produite dans le psoriasis, l’arthropathie psoriasique et la spondylarthrite ankylosante lorsqu’elle est libérée par les cellules Th17, les neutrophiles et les cellules CD8+.
Les niveaux d’IL-17 sont élevés chez les personnes atteintes d’une maladie inflammatoire de l’intestin. L’utilisation d’inhibiteurs de l’IL-17 n’est pas associée à une aggravation ou à une nouvelle apparition de ces affections.
Les taux d’IL-17 sont augmentés dans le lupus érythémateux disséminé (LED), mais sans aucune association directe avec la gravité ou les symptômes. La véritable association pourrait être avec d’autres cytokines des cellules Th17 comme l’IL-21 et l’IL-22 et pourrait être indirectement associée à l’IL-17. L’IL-23 favorise la différenciation et la prolifération des cellules Th17, et les anticorps monoclonaux anti-IL-23 se sont révélés prometteurs dans le traitement du LED actif.
En raison du rapport Th17/Treg asymétrique dans le LED, la restauration de la proportion de cellules Treg peut moduler l’inflammation et réduire la gravité de cette maladie. D’autres possibilités thérapeutiques incluent les antagonistes des cellules B activées favorisant l’IL-17, les monocytes et les cellules dendritiques plasmacytoïdes, dont un sous-ensemble produit des anticorps anti-ADN double brin.
L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) a été attribuée en partie à l’activité de l’IL-17. Dans une étude pilote, des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) ont montré des réponses impressionnantes à l’utilisation du sécukinumab, un antagoniste de l’IL-17 ; cependant, d’autres études sont nécessaires pour confirmer cet effet.
IL-17 dans le cancer
Des niveaux chroniquement élevés d’IL-17 dans une inflammation prolongée peuvent prédisposer les individus au cancer en augmentant le taux de mutations et de changements cellulaires précancéreux. L’IL-17 favorise également la progression tumorale en augmentant le taux de prolifération cellulaire et de métastases, ainsi que la tolérance immunitaire dans les cellules transformées. Ceci est corroboré par l’observation de niveaux inhabituellement élevés d’IL-17 dans le microenvironnement tumoral.
L’IL-17 peut avoir des caractéristiques à la fois pro- et anti-tumorigènes dans le même type de cancer.»
Inhibiteurs de l’IL-17 dans les maladies auto-immunes
Compte tenu du rôle de l’IL-17 dans de nombreuses maladies auto-immunes (SIDA) telles que le psoriasis, l’arthropathie psoriasique et le LED, les anticorps monoclonaux (AcM) dirigés contre l’IL-17 ont été étudiés à la recherche de thérapies efficaces. Deux voies ont été utilisées, notamment les antagonistes directs de l’IL-17 et le blocage indirect en inhibant la différenciation des cellules Th17.
Certains antagonistes directs de l’IL-17 comprennent des mAb comme le sécukinumab, l’ixékizumab et le brodalumab, tous approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le psoriasis. Ces agents ciblent respectivement l’IL-17A, toutes les cytokines de l’IL-17 et l’IL-17A.
IL-17 dans la gestion du cancer
L’IL-17 peut favoriser le développement et la progression des tumeurs, ainsi que leur régression. Le blocage des anti-IL-17C peut aider les patients atteints d’un cancer du poumon en empêchant l’émergence d’une résistance à l’immunothérapie anti-programmée de la protéine de mort cellulaire 1 (PD-1). D’autres études ont montré des résultats prometteurs lors de l’utilisation de l’IL-17 comme marqueur pour le traitement du cancer ciblant les cellules souches cancéreuses porteuses d’IL-17.
Quelles sont les implications ?
L’IL-17 est une molécule clé dans de multiples voies physiologiques et pathologiques. Actuellement, plusieurs mAb sont disponibles pour abroger cette voie ; cependant, leur coût, leurs inconvénients et leur immunosuppression constituent des inconvénients notables. Les médicaments oraux à petites molécules (SMD) seraient préférables, car ils ont une durée d’action plus courte, sont rentables et faciles à utiliser.
La principale précaution lors de l’utilisation du blocage de l’IL-17 est la nécessité de préserver la fonction immunitaire de l’hôte. Des recherches plus approfondies pourraient contribuer à fournir de meilleurs traitements pour les maladies auto-immunes et malignes.
