Les molécules de point de contrôle immunitaire jouent un rôle crucial dans le maintien de l’équilibre du système immunitaire et dans la prévention d’une attaque contre les propres cellules de l’organisme. Les cellules cancéreuses peuvent utiliser ces points de contrôle pour se cacher du système immunitaire, ce qui en fait un élément clé des traitements qui renforcent la réponse immunitaire contre le cancer. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont des protéines qui libèrent ce frein du système immunitaire et libèrent nos cellules immunitaires pour attaquer les tumeurs.
Cependant, une proportion significative de patients ne répondent pas au traitement par inhibiteur de point de contrôle, avec des taux de non-réponse dans le mélanome approchant les 40 %. Aujourd’hui, des chercheurs de Columbia Engineering ont développé une nanothérapie inhalable capable d’activer le système immunitaire contre les cancers résistants aux thérapies actuelles par inhibiteurs de points de contrôle. BEAT (Bispecificate Exosome Activator of T Cells) utilise de minuscules bulles, appelées exosomes, pour délivrer directement des protéines thérapeutiques aux poumons – le site de métastases non cutanées le plus courant dans le mélanome.
Contrairement aux anticorps existants qui bloquent un seul point de contrôle immunitaire, BEAT utilise des exosomes modifiés – les propres vésicules nanométriques du corps – pour bloquer simultanément deux voies qui suppriment l'attaque immunitaire. La méthode d'ingénierie des exosomes en tandem ouvre une nouvelle voie pour administrer localement plusieurs protéines thérapeutiques – une plate-forme qui pourrait s'appliquer aux maladies auto-immunes, infectieuses ou fibrotiques où une modulation multi-cibles est nécessaire.
Ke Cheng, professeur Alan L. Kaganov de génie biomédical à Columbia Engineering
La nouvelle approche permet de cibler simultanément le microenvironnement tumoral immunosuppresseur – une source courante de résistance au traitement par inhibiteur de point de contrôle – avec une protéine et les points de contrôle immunitaires avec l'autre. De plus, l’administration locale des protéines plutôt que systémique permet de limiter les dommages aux tissus sains.
Au cours des 15 dernières années, le laboratoire Cheng a développé des exosomes destinés à être utilisés comme transporteurs de médicaments avec un profil de biocompatibilité et de sécurité favorable. Les chercheurs ont récemment développé une thérapie par inhalation médiée par les exosomes pour plusieurs maladies pulmonaires, notamment le COVID-19 et le cancer du poumon, ainsi que les maladies cardiovasculaires.
Dans l'étude actuelle, publiée aujourd'hui dans la revue Nature Biotechnology, Cheng et ses collègues ont créé un système d'exosomes qui co-affiche deux protéines thérapeutiques pour traiter les métastases pulmonaires. Une protéine bloque la voie du point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1, un processus qui stimule la réponse immunitaire contre les cellules de mélanome et réduit les tumeurs. L’autre protéine bloque la voie de signalisation Wnt/β-caténine qui entraîne l’exclusion immunitaire dans les tumeurs, un phénomène dans lequel les cellules immunitaires sont incapables d’infiltrer les tissus tumoraux.
Les résultats ont démontré que, par rapport à une approche systémique avec des anticorps ciblant les mêmes voies, le BEAT inhalé a montré une meilleure rétention dans les poumons et a considérablement supprimé la croissance tumorale dans une plus large mesure.
« En les affichant conjointement sur un seul exosome, BEAT peut « reprogrammer » le microenvironnement tumoral et recruter des cellules T tuant le cancer directement sur le site de la tumeur », a déclaré Cheng. « Dans des modèles murins de mélanome métastatique résistant aux inhibiteurs de points de contrôle, le BEAT inhalé a complètement inversé la résistance immunitaire, surpassant les anticorps doubles et présentant des effets secondaires minimes. »
Le travail était une collaboration interdisciplinaire impliquant des chercheurs en bio-ingénierie, immunologie et nanomédecine de l'Université de Columbia (Départements de génie biomédical et de médecine, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center), de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et de l'Université d'État de Caroline du Nord.
Pour les prochaines étapes, Cheng et ses collègues visent à valider BEAT dans des modèles animaux plus grands et dans différents types de cancer. Ils prévoient également de mener des études toxicologiques et pharmacocinétiques formelles pour préparer les essais cliniques de phase précoce.
« Bien que l'approche soit encore préclinique, son profil de sécurité chez la souris – aucune toxicité hépatique, rénale ou auto-immune détectable – est prometteur », a-t-il déclaré. « Un travail translationnel avec des partenaires biotechnologiques pourrait permettre d'effectuer les premiers tests sur l'homme d'ici plusieurs années si ces résultats en matière de sécurité sont valables. »
