Dans une revue publiée dans le Médecine expérimentale et moléculaire journal, les chercheurs ont discuté des preuves actuelles du rôle du microbiote intestinal dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer (MA).
De plus, ils ont examiné les thérapies potentielles basées sur le microbiote qui pourraient aider à la gestion de la MA à l’avenir.
Étude: Compréhension actuelle du microbiome associé à la maladie d’Alzheimer et des stratégies thérapeutiques. Crédit d’image : TopMicrobialStock/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
La MA est une maladie neurodégénérative progressive caractérisée par un dépôt extracellulaire précoce de plaques bêta-amyloïde (Aβ) et la formation intracellulaire d’enchevêtrements neurofibrillaires de protéine tau hyperphosphorylée dans le cerveau.
Ses autres caractéristiques physiopathologiques sont la neuroinflammation, le dysfonctionnement synaptique et la dérégulation métabolique.
Compte tenu du manque de compréhension des processus biologiques complexes impliqués dans la MA, des défis importants demeurent dans le développement de traitements efficaces.
Des études rapportant l’association entre le microbiome intestinal et la MA chez des sujets humains et des modèles animaux ont vu le jour au cours de la dernière décennie.
Ils ont proposé plusieurs hypothèses mécanistiques pour expliquer le rôle du microbiote dans la MA, par exemple son implication dans la production et l’élimination des plaques Aβ.
Pourtant, plusieurs lacunes subsistent dans les connaissances et cette interaction complexe n’est pas entièrement comprise.
Ainsi, même s’il est possible de cibler le microbiote intestinal comme stratégie thérapeutique contre la MA, son application concrète en milieu clinique nécessiterait des efforts de recherche plus rigoureux à l’avenir.
Le microbiote intestinal et la pathologie de la MA
En 2017, deux études ont analysé des échantillons fécaux de patients atteints de MA et sans diagnostic de démence due à la MA.
Cattaneo et coll. ont mesuré l’abondance de six types de bactéries par PCR quantitative, tandis que Vogt et al. utilisé le séquençage du gène de l’ARNr 16S.
Les résultats de l’étude précédente ont révélé une diminution significative de l’abondance des bactéries pro-inflammatoires, telles que Escherichia/Shigella, dans les selles des patients atteints de MA et un nombre plus faible de bactéries anti-inflammatoires, en particulier Eubacterium rectale, par rapport aux contrôles.
Vogt et coll. découvert une diminution de la diversité du microbiote intestinal chez les patients atteints de MA par rapport aux témoins. En conséquence, les phyla Firmicutes étaient moindres et les Bacteroidetes étaient plus abondants dans le microbiome intestinal des patients atteints de MA.
Des études récentes ont également montré que les personnes atteintes de troubles cognitifs légers (MCI) et au stade préclinique de la MA peuvent avoir des compositions de microbiote intestinal distinctes par rapport aux témoins.
Ces résultats, y compris ceux issus d’études utilisant des modèles animaux atteints de MA, sont restés incohérents compte tenu des différences dans la conception des études, les populations de patients, les modes de vie, les habitudes alimentaires et les techniques utilisées pour le séquençage de l’ARN.
Les efforts de recherche futurs devraient se concentrer sur la normalisation des méthodologies, en utilisant des échantillons de plus grande taille pour augmenter la puissance statistique et la fiabilité des résultats, en particulier la signature taxonomique des micro-organismes associés à la MA.
Cela pourrait aider à comprendre les activités fonctionnelles et les interactions du microbiote intestinal chez les patients atteints de MA au-delà de leur composition taxonomique, ce qui implique d’étudier les petites molécules produites par les micro-organismes et leur impact sur les pathologies de la MA.
Le rôle du microbiote dans la MA a progressé dans deux directions :
(1) Infection microbienne directe dans le système nerveux central (SNC)
Il est difficile de prouver l’hypothèse infectieuse de la MA en raison de la longue période entre le dépôt d’Aβ et l’apparition de la démence.
Cependant, des études suggèrent que les infections du SNC peuvent provenir de l’intestin, contribuant ainsi aux pathologies de la MA.
Par exemple, la protéine amyloïde périphérique peut favoriser son accumulation dans le cerveau par transport rétrograde via le nerf vagal ou la circulation sanguine.
(2) Voies indirectes
Ceux-ci impliquent les systèmes immunitaires et métaboliques périphériques. Par exemple, l’activité aberrante des cellules gliales accélère la progression de la MA en perturbant l’homéostasie cérébrale.
Des mécanismes non gliaux, tels que les enzymes d’élimination de l’amyloïde et la perméabilité intestinale perturbée, peuvent également contribuer à l’interaction entre le microbiote intestinal et l’immunité innée du cerveau.
Les acides gras à chaîne courte (AGCC), issus de la fermentation des fibres alimentaires par les bactéries intestinales, jouent notamment un rôle dans ces interactions.
Chez les humains en bonne santé, les SCFA régulent l’immunité innée du cerveau, la production de cytokines par les cellules immunitaires, fournissent de l’énergie aux cellules et soutiennent la barrière intestinale.
Les SCFA fonctionnent également indirectement via les cellules immunitaires périphériques et modulent directement les fonctions cellulaires microgliales via des mécanismes épigénétiques et mitochondriaux.
Dans les maladies neurologiques comme la MA, les SCFA peuvent favoriser la neuroinflammation et la progression de la maladie, chaque type de SCFA ayant un effet et un mécanisme d’action uniques.
En plus des SCFA, les N-oxydes de triméthylamine (TMAO), les lipopolysaccharides (LPS), le tryptophane et les acides biliaires ont été impliqués dans des études cliniques sur la MA ; cependant, leur rôle spécifique dans la pathologie de la MA reste insaisissable.
Le génotype de l’apolipoprotéine (APOE), un facteur de risque génétique de MA, influence probablement la composition du microbiote intestinal.
De plus, les facteurs environnementaux et les régimes alimentaires peuvent contribuer à ses variations selon les isoformes de l’APOE.
Les études futures devraient étudier les mécanismes spécifiques par lesquels les allèles APOE modulent le microbiome intestinal.
Des études ont également montré comment les perturbations du microbiote intestinal induites par les antibiotiques réduisaient les pathologies de la MA chez les animaux mâles mais pas chez les femelles (différences liées au sexe) ; cependant, ses mécanismes sous-jacents ne sont pas bien compris.
Effet d’autres microbes sur la pathologie de la MA
Des études récentes ont indiqué que les microbes habitant les poumons et la cavité buccale pourraient influencer la pathologie de la MA.
Par exemple, Maurer et al. observé que P. gingivalis était plus fréquent dans la cavité buccale des patients atteints de MA atteints de parodontite que chez les témoins.
Une autre étude récente a révélé que le microbiote pulmonaire producteur de LPS exacerbait la sclérose en plaques, une maladie auto-immune du SNC, dans des modèles animaux.
Ainsi, comprendre l’impact de traitements antibiotiques spécifiques sur le microbiote non gastro-intestinal est également crucial.
De plus, d’autres micro-organismes présents dans l’intestin, tels que les champignons, les protozoaires, les archées et les virus, ont reçu moins d’attention, étant donné qu’ils sont moins abondants que les bactéries, et les études axées sur l’analyse du microbiome ont utilisé le séquençage du gène bactérien 16SrRNA. Ils affectent probablement la pathologie de la MA en interagissant avec les communautés bactériennes.
Stratégies thérapeutiques pour la MA
L’utilisation d’antibiotiques après l’apparition de la pathologie de la MA n’est pas très efficace. Cependant, une étude épidémiologique menée récemment en Allemagne par Rakusa et al. ont constaté une diminution du risque de démence avec l’utilisation antérieure d’antibiotiques.
Des études ont montré que la transplantation de microbiote fécal (FMT) peut réduire la formation de plaques Aβ et la pathologie tau, améliorer les troubles cognitifs et retarder le déclin cognitif chez les patients atteints de MA.
Il y a eu un rapport de cas dans lequel un homme de 82 ans, patient atteint de MA, Clostridioides difficile (CDI) a subi une seule perfusion de FMT et a montré une amélioration des symptômes de la MA en deux mois.
Les avantages potentiels des probiotiques dans la MA en sont à leurs balbutiements.
Cependant, plusieurs études précliniques ont exploré les effets des probiotiques (p. ex. Bifidobactérie courte) chez des modèles animaux et chez des patients atteints de MA, montrant des améliorations prometteuses de la fonction cognitive et une réduction des plaques amyloïdes-β.
Cependant, des niveaux élevés d’AGCC, qui peuvent être utilisés comme postbiotiques, peuvent être préjudiciables aux patients atteints de MA plutôt que bénéfiques.
Les études futures devraient se concentrer sur la recherche des effets spécifiques des fibres alimentaires pré-, pro- et post-biotiques sur les pathologies de la MA.
Conclusions
Différents individus partagent environ 10 à 20 % du microbiome intestinal ; cependant, même les espèces microbiennes issues de lignées phylogénétiques distinctes peuvent contribuer à des activités fonctionnelles similaires au sein du réseau intestinal.
Cette redondance fonctionnelle soulève l’importance d’étudier l’activité fonctionnelle du microbiote intestinal ainsi que sa composition globale, sa diversité, sa stabilité et ses interactions.
Une compréhension complète des voies mécanistiques reliant le microbiote intestinal à la pathologie de la MA est cruciale pour garantir la sécurité et l’efficacité des traitements tels que les antibiotiques, les prébiotiques, les probiotiques, les postbiotiques et la FMT.
L’effet du microbiote sur la physiologie, l’immunologie, le métabolisme et les facteurs biologiques de l’hôte, tels que les gènes et le sexe, doit également être pris en compte.
Il reste donc difficile d’identifier une voie dans l’axe « microbiote-intestin-cerveau AD ».
Néanmoins, des approches impliquant l’encapsulation microbienne, les bactériophages, les modulateurs d’enzymes microbiennes et d’autres microbes issus de la bio-ingénierie émergent et pourraient conduire à des interventions plus ciblées contre la MA à l’avenir.
