À première vue, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la démence fronto-temporale (DFT) et l’encéphalopathie TDP-43 liée à l’âge à prédominance limbique (LATE) peuvent sembler être des maladies sans rapport. La SLA détruit les motoneurones, provoquant une faiblesse musculaire et éventuellement une paralysie. La FTD frappe les lobes frontaux et temporaux du cerveau, affectant le langage, la personnalité et le comportement. LATE est un trouble de la mémoire à évolution lente qui ressemble à la maladie d’Alzheimer et qui touche généralement les personnes de plus de 85 ans.
Mais malgré toutes ces distinctions, ALS, FTD et LATE partagent un fondement biologique important, une protéine appelée TDP-43. Ce point commun soulève une question importante : devrions-nous accorder davantage d’importance aux fondements biologiques d’une maladie qu’à ses symptômes et autres traits (phénotypes) ?
Pour aider à répondre à cette question, un grand groupe international de cliniciens, de chercheurs et autres, dirigé par Michael Benatar, MD, Ph.D., titulaire de la chaire Walter Bradley en recherche sur la SLA et directeur exécutif du Centre SLA du système de santé de l’Université de Miami et de la Miller School, a rédigé une revue qui change de paradigme.
Publié dans JAMA Neurologie Le 24 août, l’article intitulé « TDP-43-Associated Neurodegenerative Disease Conceptualization and Integrated Staging » plonge dans la relation du TDP-43 avec la SLA, la FTD, la LATE et d’autres maladies neurodégénératives graves, inventant le terme maladie neurodégénérative associée au TDP-43 (TAND) pour décrire ces relations. Examiner ces maladies à travers une lentille biologique pourrait avoir un impact profond sur la recherche sur les biomarqueurs, les essais cliniques et éventuellement les soins cliniques.
Historiquement, nous avons pensé à une maladie en fonction de son phénotype. Mais nous pensons désormais qu’ils devraient être définis par leur biologie sous-jacente. Les phénotypes sont simplement des manifestations de la biologie de cette maladie. Nous ne voulons pas supprimer les termes cliniquement utiles, tels que ALS et FTD, mais nous devons les voir tels qu’ils sont. »
Michael Benatar, MD, Ph.D., titulaire de la chaire Walter Bradley en recherche sur la SLA et directeur exécutif du Centre ALS, du système de santé de l’Université de Miami et de la Miller School
Le travail de TDP-43 est le contrôle de la qualité
Bien que le TDP-43 puisse avoir plusieurs fonctions, son rôle principal est de réguler un mécanisme biologique omniprésent appelé épissage de l’ARN. Lorsqu’un gène exprime de l’ARN (qui est finalement traduit en protéine), cet ARN peut être assemblé (épissé) de différentes manières. Cela permet à un gène de produire des formes similaires mais distinctes de la même protéine.
TDP-43 aide à superviser ce processus pour éviter les erreurs. Malheureusement, dans les cas de SLA, de TARD et environ la moitié des cas de FTD, le TDP-43 ne peut pas accomplir cette tâche, conduisant à un épissage aberrant de l’ARN. En conséquence, les cellules génèrent des formes et des quantités anormales de protéines. Ce rôle central dans la régulation de l’épissage peut expliquer pourquoi le TDP-43 est pertinent pour tant de maladies neurodégénératives.
« Des centaines de gènes dépendent du TDP-43 pour un épissage correct », a déclaré Sami Barmada, MD, Ph.D., professeur de recherche Angela Dobson Welch et Lyndon Welch à l’Université du Michigan et co-auteur de la revue. « Pour effectuer ce travail (épissage de l’ARN), le TDP-43 doit se trouver dans le noyau, mais en cas de maladie, le TDP-43 s’accumule dans le cytoplasme de la cellule. C’est cette combinaison de l’absence de TDP-43 dans le noyau et de son accumulation dans le cytoplasme (pathologie du TDP) qui peut être critique pour la maladie. »
Repenser le développement thérapeutique
TAND est une manière différente d’envisager les maladies neurodégénératives, mais c’est bien plus qu’une construction philosophique. Ce lien commun entre la SLA, la DFT, le TARD et d’autres maladies pourrait avoir un impact profond sur le développement de médicaments.
« Si quelqu’un souffre de SLA avec une pathologie TDP-43 et qu’une autre personne souffre de FTD avec une pathologie TDP-43, le même traitement fonctionnera probablement chez les deux personnes », a déclaré Corey McMillan, Ph.D., professeur agrégé de neurologie, co-directeur du Centre FTD de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie et co-auteur de la revue. « Cela n’a aucun sens de développer des thérapies distinctes ciblant le TDP-43 pour chaque maladie. »
En examinant de manière globale les différentes maladies influencées par le TDP-43, les sociétés biopharmaceutiques pourraient développer plus efficacement des médicaments ayant un impact sur plusieurs conditions. Cela pourrait être particulièrement utile pour les personnes atteintes de maladies rares, telles que la protéinopathie multisystémique, qui n’ont pratiquement aucune option thérapeutique et pourraient potentiellement bénéficier de médicaments axés sur le TDP-43.
« Il s’agit d’un aperçu particulièrement important pour les formes ultra-rares de maladies associées à la pathologie TDP-43 », a expliqué Edward Lee, MD, Ph.D., John Q. Trojanowski, MD, Ph.D., professeur de recherche sur les maladies neurodégénératives à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie et co-auteur de la revue.
Cela pourrait également avoir un impact sur les essais cliniques. Les patients FTD peuvent avoir deux pathologies distinctes, l’une basée sur un dysfonctionnement du TDP-43 et l’autre due à l’accumulation de protéine tau. Alors que les patients FTD-TDP-43 répondraient probablement à un traitement axé sur le TDP-43, les patients FTD-tau ne répondraient pas du tout.
Cela souligne l’importance de comprendre la biologie de la maladie de chaque personne pour alimenter efficacement les essais cliniques, mais il existe un autre niveau. La surveillance du TDP-43 pourrait potentiellement aider les cliniciens à reconnaître la SLA, la FTD et d’autres affections bien avant l’apparition des symptômes, ce qui sera essentiel pour la prévention de la maladie.
Un document vivant
Cet examen fera presque certainement partie d’une conversation en cours. Dans l’article, les auteurs notent : « Cette proposition représente un document évolutif… » En d’autres termes, les chercheurs continuent d’en apprendre davantage sur le TDP-43 et sur la manière dont il devient dysfonctionnel. Par exemple, étant donné que la pathologie du TDP-43 affecte l’épissage de nombreuses protéines différentes, les études actuelles se concentrent sur des mécanismes en amont potentiellement importants qui pourraient influencer l’activité du TDP-43.
Dans une perspective plus large, les auteurs espèrent que ce cadre inspirera des approches plus créatives pour reconnaître, traiter et finalement prévenir les maladies neurodégénératives.
« Nous avons besoin d’une large adhésion de la communauté pour intégrer TAND dans notre réflexion », a déclaré le Dr Benatar. « Lorsque nous avons écrit ceci, nous avons délibérément fait appel à des cliniciens spécialisés dans la SLA, la FTD et le LATE, ainsi qu’à des groupes de défense des patients et à des représentants de la biotechnologie et de l’industrie pharmaceutique. Si nous voulons changer la façon dont le domaine perçoit ces conditions, nous avons besoin de l’implication de tous. »
