Un nouvel article de recherche a été publié dans Vieillissement (répertorié par MEDLINE/PubMed comme « Aging (Albany NY) » et « Aging-US » par Web of Science) Volume 15, numéro 13, intitulé « Le bourgeonnement non inhibé par les benzimidazoles-1 (BUB1) régule la signalisation EGFR en réduisant l’internalisation de l’EGFR . »
La signalisation EGFR commence lors de la liaison du ligand, ce qui conduit à l’activation et à l’internalisation du complexe récepteur-ligand. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs Shyam Nyati, Grant Young, Corey Speers, Mukesh K. Nyati, et Alnawaz Rehemtulla de l’Université du Michigan, Henry Ford Health System et Case Western Reserve University ont évalué si BUB1 avait un impact sur la signalisation EGFR en régulant l’internalisation et l’activation des récepteurs EGFR.
« Nous postulons que BUB1 aide à la formation et à la stabilisation des dimères d’EGFR au niveau de la membrane et peut réguler l’endocytose de l’EGFR activé dans des vésicules dépendantes de la clathrine (enrobées d’EEA1) ou indépendantes (enrobées de cavéoline), affectant ainsi le recyclage ou la dégradation des récepteurs et par la suite l’amplitude de signalisation et durée [38, 39]. »
BUB1 a été enlevé génomiquement (ARNsi) ou biochimiquement (2OH-BNPP1) dans les cellules. Le ligand EGF a été utilisé pour initier la signalisation EGFR tandis que le subérate de disuccinimidyle (DSS) a été utilisé pour la réticulation des protéines cellulaires. La signalisation de l’EGFR a été mesurée par Western immunoblot et l’internalisation du récepteur a été évaluée par microscopie à fluorescence (colocalisation de pEGFR (pY1068) avec le marqueur d’endosome précoce EEA1).
L’appauvrissement en BUB1 médié par l’ARNsi a entraîné une augmentation globale des niveaux totaux d’EGFR et davantage de dimères phospho-EGFR (Y845, Y1092 et Y1173), tandis que la quantité de dimères totaux d’EGFR (non phospho) est restée inchangée. L’inhibiteur de BUB1 (BUB1i) a diminué la signalisation de l’EGFR médiée par l’EGF, y compris pEGFR Y845, pAKT S473 et pERK1/2 de manière dépendante du temps. De plus, BUB1i a également réduit les dimères de pEGFR (Y845) médiés par l’EGF (dimères asymétriques) sans affecter les dimères d’EGFR totaux (dimères symétriques), ce qui indique que la dimérisation de l’EGFR inactif n’est pas affectée par BUB1. De plus, BUB1i a bloqué la dégradation de l’EGFR médiée par l’EGF (augmentation de la demi-vie de l’EGFR) sans affecter les demi-vies de HER2 ou de c-MET. BUB1i a également réduit la co-localisation de pEGFR avec des endosomes positifs pour EEA1, ce qui suggère que BUB1 pourrait moduler l’endocytose de l’EGFR.
« Nos données fournissent la preuve que la protéine BUB1 et son activité kinase peuvent réguler l’activation, l’endocytose, la dégradation et la signalisation en aval de l’EGFR sans affecter les autres membres de la famille des récepteurs tyrosine kinase. »
