Dans une étude récente publiée dans Biologie cellulaire naturelleles chercheurs rapportent que la croissance adaptative du tissu adipeux brun est régulée par la protéine d’échange directement activée par l’adénosine monophosphate cyclique 1 (EPAC1), une protéine qui se lie au 3′,5′-cAMP.
Étude: EPAC1 améliore la croissance de la graisse brune et l’adipogenèse beige. Crédit d’image : Maryna Marchenko/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le tissu adipeux brun joue un rôle essentiel dans la santé cardiométabolique, la thermogenèse et la dépense énergétique. La dissipation d’énergie dans le tissu adipeux brun se produit par thermogenèse sans frisson impliquant la protéine de découplage 1 (UCP1).
Une masse plus élevée de tissu adipeux brun est associée à un risque réduit de maladies cardiovasculaires chez les adultes et à la maigreur. Les cellules beiges sont également des cellules adipocytes thermogéniques qui peuvent être induites soit pharmacologiquement, soit par le froid, à brunir.
Les adipocytes beiges et bruns sont régulés par l’AMPc. Il a été démontré que la protéine kinase A joue un rôle important dans la médiation de l’activation de la lipolyse par l’AMPc et de la dépense énergétique via UCP1.
Cependant, la signalisation de l’AMPc pour la lipolyse peut également se produire via les EPAC, qui sont également impliqués dans la régulation de la leptine, la sécrétion d’insuline dans les cellules β du pancréas et la phosphorylation de la protéine kinase B dans le muscle squelettique. Les protéines EPAC et la protéine kinase A ont également des affinités comparables pour l’AMPc.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs rapportent que la signalisation EPAC1 pourrait être manipulée pharmacologiquement et génétiquement pour l’équilibre énergétique et pour réguler les progéniteurs thermogéniques. Des modèles de souris ont été utilisés pour analyser l’expression de Rapgef3 et Rapgef4 gènes codant respectivement pour EPAC1 et EPAC2 dans différents types de tissus adipeux.
La dépense énergétique a été mesurée grâce à des évaluations de la consommation d’oxygène effectuées toutes les 18 heures chaque jour. Les souris ont été hébergées à des températures plus froides pour des expériences impliquant une exposition prolongée au froid, tandis que des expériences de thermoneutralité ont été menées à 30 °C.
Des transpondeurs permettant de mesurer la température corporelle ont été insérés dans le péritoine de souris anesthésiées. La température corporelle a été enregistrée chez les souris hébergées dans des environnements humides et à température contrôlée.
Les préadipocytes ont été isolés du tissu adipeux brun obtenu chez des souris ayant reçu une injection intrapéritonéale de 8-pCPT-2′-O-Me-cAMP pour activer sélectivement et préférentiellement EPAC1, ainsi que pour élucider le rôle d’EPAC1 dans la différenciation des adipocytes bruns.
La consommation d’oxygène et la composition corporelle des souris ont été analysées à intervalles réguliers. La tolérance au glucose a été mesurée après injection intrapéritonéale d’une solution de glucose à des souris à jeun. De plus, des cellules souches mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux brun ont été isolées de souris nouveau-nées de type sauvage.
Le lentivirus a été utilisé pour immortaliser les préadipocytes, qui ont ensuite été cultivés dans divers milieux pour comprendre la différenciation du tissu adipeux brun. Des adipocytes bruns non immortalisés ont été utilisés pour comprendre la prolifération à l’aide du test 5-éthynyl-2′-désoxyuridine (EdU).
Une analyse de haute sensibilité de la phosphoprotéomique a été réalisée pour comprendre comment la signalisation dépendante de l’AMPc différait dans les préadipocytes bruns en fonction de l’implication de la protéine kinase A et de l’EPAC1. Puisque la mitose et l’anabolisme cellulaire sont des processus essentiels de la prolifération cellulaire, les chercheurs ont également examiné la signalisation de la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK) et de la kinase cycline-dépendante 1 (CDK1).
Des adipocytes blancs primaires ont été isolés chez des souris âgées de huit à 12 semaines. Ces cellules ont ensuite été cultivées et traitées avec de la noradrénaline pour induire un brunissement ou un beigeissement et former des adipocytes beiges.
Résultats de l’étude
EPAC1 régule de manière centrale la croissance adaptative du tissu adipeux brun via la signalisation AMPc. Le in vivo des expériences ont démontré que l’activation pharmacologique et sélective d’EPAC1 augmentait la croissance du tissu adipeux brun et le brunissement du tissu adipeux blanc, entraînant ainsi une diminution de l’obésité induite par l’alimentation et une augmentation de la dépense énergétique.
La prolifération des adipocytes thermogéniques est contrôlée par un réseau de régulateurs coordonné par EPAC1 ; cependant, un processus similaire ne se produit pas pour les adipocytes blancs. La perte de fonction d’EPAC1 dans les préadipocytes a également inhibé la croissance du tissu adipeux brun et exacerbé l’obésité induite par l’alimentation chez la souris.
La stimulation adrénergique induit uniquement l’adipogenèse thermogénique du tissu adipocytaire brun et n’induit pas la prolifération des adipocytes blancs. Cela indique une voie potentielle de traitement de l’obésité, car les adipocytes blancs sont caractéristiques de l’obésité.
Notamment, les variantes du gène codant pour EPAC1 qui étaient positivement corrélées à l’indice de masse corporelle ont inhibé la prolifération des adipocytes bruns induite par la noradrénaline.
Conclusions
EPAC1 semble jouer un rôle important dans la régulation de la différenciation et de la prolifération des adipocytes bruns et beiges. Ainsi, cette protéine pourrait être une cible potentielle d’activation pharmacologique pour favoriser la croissance du tissu adipeux brun et beige, améliorer la santé cardiométabolique et augmenter la dépense énergétique. En outre, la croissance du tissu adipeux brun, l’augmentation ultérieure de la dépense énergétique et la sécrétion de facteurs endocriniens protecteurs peuvent être utilisées pour lutter contre les maladies métaboliques telles que l’obésité et le diabète.
