Selon une nouvelle étude dirigée par des chercheurs de la Johns Hopkins University School of Medicine et du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de son Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, une protéine appelée Meteorin-like (METRNL) présente dans le microenvironnement tumoral absorbe l'énergie des lymphocytes T, limitant ainsi considérablement leur capacité à combattre le cancer. La découverte de moyens permettant de bloquer les effets de la signalisation METRNL sur les lymphocytes T infiltrant la tumeur pourrait permettre à ces cellules immunitaires de retrouver l'énergie nécessaire pour éliminer les tumeurs.
Un rapport sur les travaux a été publié le 6 août 2024 dans la revue Immunité.
Le METRNL a déjà été décrit dans la littérature médicale, initialement pour aider à garder les animaux (et les personnes) au chaud ou à faire de l'exercice, en perçant des trous dans les mitochondries (usine énergétique) des cellules adipeuses afin qu'elles produisent de la chaleur. Cependant, on ne savait pas auparavant qu'il était actif dans le cancer ou dans les cellules T, explique l'auteur principal de l'étude, le Dr Christopher Jackson, professeur adjoint de neurochirurgie à Johns Hopkins.
Lorsque les lymphocytes T tentent d’éliminer une tumeur, l’état de stimulation/stress chronique les amène à sécréter du METRNL, explique Jackson. Une fois le METRNL sécrété, il interagit avec les mitochondries et perce des trous dans la chaîne de transport d’électrons, un groupe de protéines participant à un processus de création d’énergie. Lorsque les lymphocytes T ne peuvent plus répondre à leurs besoins énergétiques, ils cessent d’essayer de tuer les cellules cancéreuses, ce qui permet à ces dernières de se multiplier et de se propager.
D’autres chercheurs ont montré que le dysfonctionnement métabolique limite la capacité des lymphocytes T à lutter contre le cancer, mais nous sommes parmi les premiers à décrire une voie de signalisation distincte qui provoque ce phénomène. La plupart des travaux précédents ont examiné comment le manque de nutriments spécifiques dans les tumeurs limite la capacité des lymphocytes T à fonctionner. Le problème est que ce phénomène est difficile à modifier, car il est difficile d’introduire les bons nutriments dans une tumeur et de les diriger vers les lymphocytes T. Nous pouvons potentiellement faire beaucoup mieux en ciblant une voie de signalisation, car nous pouvons la bloquer, l’activer ou la désactiver, mais jusqu’à présent, personne n’avait identifié une voie de signalisation qui rétablisse la santé métabolique des lymphocytes T dans les tumeurs. »
Dr Christopher Jackson, professeur adjoint en neurochirurgie, Johns Hopkins
Dans une série d’études en laboratoire, les chercheurs ont d’abord étudié les lymphocytes T provenant du tissu tumoral et du sang de patients atteints de tumeurs cérébrales non traitées auparavant (glioblastomes), de cancer de la prostate, de cancer de la vessie et de cancer des cellules rénales/du rein, et ont effectué un séquençage d’ARN pour tenter d’identifier les gènes responsables du dysfonctionnement de la tumeur. MÉTRNL était le gène le plus fortement exprimé.
Ensuite, ils ont voulu découvrir ce qui fait que les lymphocytes T sécrètent METRNL en premier lieu, et ont découvert que la raison en était une stimulation chronique. Normalement, le système immunitaire s'active lorsqu'il est stimulé pour combattre une infection, puis diminue lorsque la maladie disparaît. Mais dans le cas du cancer, les lymphocytes T sont stimulés de manière chronique, ce qui les rend dysfonctionnels. On a également découvert que METRNL était sécrété par d'autres cellules immunitaires dans les tumeurs telles que les macrophages et les cellules dendritiques, mais il agit spécifiquement sur les lymphocytes T.
Une étude complémentaire a permis de déterminer que le METRNL agit directement sur les mitochondries et découple la chaîne de transport des électrons. Lorsque les lymphocytes T perdent de l'énergie et commencent à défaillir, ils multiplient leurs tentatives d'utiliser le glucose (sucre naturel) comme source d'énergie de secours. Mais, comme l'environnement tumoral est pauvre en glucose, ils continuent de dépérir et finissent par mourir. C'est l'une des façons dont les tumeurs peuvent continuer à se développer. La suppression du METRNL dans les modèles de différents types de cancer dans les recherches des chercheurs a retardé universellement la croissance tumorale.
Enfin, les chercheurs ont observé que METRNL est activé par une famille de facteurs de transcription (protéines qui contrôlent le taux de transcription de l’information génétique de l’ADN à l’ARN) appelés E2F, qu’il dépend de la signalisation d’un récepteur appelé PPAR delta, et que la modulation de ces facteurs en aval peut bloquer les effets de METRNL.
Les prochaines étapes consistent à déterminer comment cela peut aider les patients, explique Jackson. Lui et ses collègues travaillent activement sur différents moyens de cibler la voie delta METRNL-E2F-PPAR ou de combiner le traitement ciblé avec d'autres immunothérapies.
« Nous pensons que l’une des raisons pour lesquelles certaines immunothérapies actuelles échouent est qu’elles nécessitent plus d’énergie de la part des cellules immunitaires qui fonctionnent déjà à capacité réduite », explique-t-il. « Le blocage de la voie pourrait permettre à ces immunothérapies qui n’étaient peut-être pas efficaces dans le passé de l’être davantage, car il y aura suffisamment de carburant pour que les cellules T puissent répondre à cette demande accrue. »
Les co-auteurs de l'étude étaient Ayush Pant, Aanchal Jain, Eli Yazigi, Liang Zhao, Thomas Nirschl, Christina Kochel, Denis Routkevitch, Kisha Patel, Stephany Tzeng, Sarah Neshat, Barbara Smith, Jordan Green, Chetan Bettegowda, Henry Brem et Drew Pardoll de Johns Hopkins. Les autres co-auteurs de l'étude qui travaillaient à Johns Hopkins au moment de la recherche étaient Wikum Dinalankara et Luigi Marchionni de Weill Cornell Medicine à New York, Charles Drake de Janssen Research et Michael Lim de Stanford School of Medicine à Palo Alto, en Californie. D'autres chercheurs de Stanford et du centre médical Asan à Séoul, en Corée du Sud, ont contribué au projet.
Le séquençage de l'ARN a été financé par des subventions du Bristol Myers Squibb International Immuno-Oncology Network et de Janssen Pharmaceuticals. Dinalankara et Marchionni ont bénéficié du soutien financier du National Institutes of Health-National Cancer Institute (NIH) (R01CA200859).
Jackson est consultant pour Egret Therapeutics et détient des participations dans l'entreprise. Il est l'inventeur d'un brevet déposé par l'université Johns Hopkins pour l'utilisation d'agonistes des points de contrôle immunitaires pour traiter les troubles cérébrovasculaires. Il reçoit le soutien de Biohaven, InCephalo et Grifols pour ses recherches. Son travail est financé par des œuvres philanthropiques et la Fondation Goldhirsh-Yellin. L'université Johns Hopkins a déposé un brevet provisoire sur le blocage du METRNL pour le traitement du cancer, dont Jackson, Pant, Brem et d'autres sont les inventeurs.
En outre, Bettegowda est consultante pour Depuy-Synthes et Bionaut Labs. Brem est consultante pour Perosphere, AsclepiX Therapeutics, StemGen, Accelerating Combination Therapies, Catalio Nexus Fund II LLC, LikeMinds Inc., Acuity Bio Corp., InSightec, Galen Robotics et Nurami Medical. Ces relations sont gérées par l'Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d'intérêts.