Une étude qui identifie comment une protéine de coronavirus appelée Nsp1 bloque l’activité des gènes qui favorisent la réplication virale laisse espérer de nouveaux traitements COVID-19.
Depuis le début de la pandémie, les scientifiques ont travaillé sans relâche pour comprendre le SRAS-CoV-2, le coronavirus responsable du COVID-19. Même avec l’arrivée des vaccins, le virus se propage toujours et il est nécessaire de développer des thérapies alternatives. Les scientifiques espèrent y parvenir en étudiant comment le SRAS-CoV-2 infecte les cellules et se propage tout en évitant le système immunitaire naturel du corps.
Maintenant, les chercheurs de UT Southwestern ont ajouté une autre pièce à ce puzzle avec leur étude publiée dans Progrès scientifiques.
«Lorsqu’un virus infecte une cellule, la réaction de la cellule hôte consiste à modifier les voies (ou réseaux) cellulaires de certaines manières pour contrer l’infection virale. Les virus peuvent cibler plusieurs de ces voies pour favoriser leur propre réplication», explique Beatriz Fontoura, Ph.D., professeur de biologie cellulaire à l’UTSW et auteur correspondant de l’article.
Les virus se répliquent en supprimant les gènes de la cellule hôte au profit des leurs. Une façon de le faire est de bloquer l’exportation de l’ARN messager (ARNm) du noyau de la cellule vers un autre compartiment appelé le cytoplasme.
Certains de ces ARN codent pour des protéines qui ne peuvent être produites que par la cellule du cytoplasme. Ainsi, en bloquant leur exportation du noyau, les virus empêchent la fabrication de certaines protéines (par exemple, les protéines antivirales) et libèrent simultanément la machinerie cellulaire pour leur propre réplication.
Nous avons étudié la protéine NS1 du virus de la grippe et nous avons montré que l’une de ses fonctions est de bloquer l’exportation nucléaire d’ARNm. En raison de certaines similitudes entre NS1 de la grippe et Nsp1 des coronavirus dans leurs rôles dans la suppression de la réponse antivirale dans la cellule hôte, nous avons décidé de tester si ces deux protéines partageaient une fonction similaire. «
Ke Zhang, Ph.D. Etude Fpremier auteur et Chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Fontoura, UT Southwestern Medical Center
Les chercheurs ont atterri sur la protéine Nsp1. Le coronavirus Nsp1 a été décrit comme une protéine multifonctionnelle capable de modifier la réplication virale et de supprimer la production d’autres protéines, dont certaines sont impliquées dans la réponse immunitaire. Le groupe de Fontoura a cherché à savoir comment Nsp1 fait cela et s’il utilise un mécanisme similaire à celui de la protéine NS1 du virus de la grippe.
En effet, le groupe a constaté que, comme NS1 de la grippe, le SARS-CoV-2 Nsp1 inhibe l’exportation nucléaire de l’ARNm de la cellule hôte en se liant au facteur d’exportation NXF1. Ce nouveau rôle de Nsp1 complète l’autre fonction de la protéine, bloquant la traduction de l’ARNm de la cellule hôte en protéine.
En bloquant deux étapes menant à la production de protéines, Nsp1 supprime la capacité d’une cellule à répondre à l’infection virale, permettant ainsi au SRAS-CoV-2 de se répliquer. Alors que se passerait-il, se sont demandé les chercheurs, si Nsp1 pouvait être empêché d’exécuter l’une de ces fonctions?
Dans une expérience de démonstration de principe, les chercheurs ont infecté des cellules avec le SRAS-CoV-2 et ajouté un excès de NXF1 pour voir si cela bloquerait la réplication du virus. Étonnamment, c’est exactement ce qu’ils ont trouvé. Lorsque les cellules ont eu accès à plus de NXF1 que le virus SARS-CoV-2 ne pouvait en supprimer, les cellules ont pu empêcher le virus de se multiplier.
L’étude offre un aperçu du mécanisme derrière la façon dont les coronavirus, et le SRAS-CoV-2 en particulier, sont capables de promouvoir leur réplication à l’intérieur des cellules hôtes. Comprendre ce mécanisme fournit un élément de base pour des thérapies potentielles.
«Si vous trouvez un moyen de bloquer l’interaction entre Nsp1 et NXF1 ou d’augmenter la quantité de NXF1 dans la cellule, vous obtiendrez des ARNm hors du noyau et pourrez obtenir un effet protecteur, comme suggéré par nos expériences», explique Fontoura.
Les traitements COVID-19 se concentrent sur la gestion des symptômes tandis que le corps combat l’infection avec ses défenses naturelles. Un domaine d’intérêt clé dans les thérapies virales est de cibler les cellules infectées pour empêcher le virus de se répliquer. Se concentrer sur Nsp1 ou son interaction avec NXF1 représente un moyen possible de le faire.
«Nous avons encore besoin d’en savoir plus, comme la structure de Nsp1 lié à NXF1, ce qui permettrait de comprendre comment cela bloque l’exportation d’ARNm et comment nous pouvons la rétablir», déclare Zhang. « La recherche est prometteuse, mais afin de développer des thérapies sur toute la ligne, nous devons d’abord mieux comprendre le mécanisme. »
La source:
Centre médical UT Southwestern
Référence du journal:
Zhang, K., et al. (2021) La protéine Nsp1 du SARS-CoV-2 perturbe la machinerie d’exportation de l’ARNm pour inhiber l’expression du gène hôte. Progrès scientifiques. doi.org/10.1126/sciadv.abe7386.
