La protéine TMPRSS2, une nouvelle cible pour les médicaments contre le SARS-CoV-2

Alors que les scientifiques continuent de développer des composés préventifs et thérapeutiques pour traiter l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), un nouveau Transduction du signal et thérapie ciblée Une étude de journal rapporte l’activité d’un composé qui a inhibé la sérine protéase transmembranaire de la cellule hôte sérine protéase 2 (TMPRSS2), empêchant finalement la maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19).

Étude: TMPRSS2, une nouvelle cible médicamenteuse dirigée contre le SRAS-CoV-2. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock.com

Introduction

L’émergence du SARS-CoV-2 a conduit à la pandémie dévastatrice de COVID-19. Malgré le développement rapide et la distribution ultérieure des vaccins contre la COVID-19, ils ne sont capables que de provoquer une immunité médiée par les anticorps à court terme.

De plus, certains sous-groupes de patients ne peuvent pas être vaccinés en toute sécurité ou ne répondent pas aux vaccins actuels. Les infections percées ou répétées sont également courantes, notamment en raison de l’émergence de plusieurs nouvelles variantes comme les variantes Beta et Omicron qui peuvent échapper ou échapper à l’immunité.

Des doses répétées de vaccin de rappel ont été recommandées pour maintenir les niveaux d’anticorps à des niveaux suffisamment élevés. Les anticorps monoclonaux ont également été approuvés pour prévenir les maladies graves chez les personnes infectées à haut risque ; cependant, la plupart ont perdu leur efficacité dans les infections à Omicron.

Néanmoins, les chercheurs ont continué à explorer de nouvelles voies ou à réutiliser des médicaments pour leur utilité potentielle dans le traitement du COVID-19. Ceux-ci incluent des médicaments oraux comme le paxlovid, qui inhibe la protéase virale 3CLpro, ainsi que le molnupiravir, qui introduit des erreurs lors de la copie de l’acide ribonucléique (ARN) viral.

Dans la présente étude, le composé N-0385 a été décrit comme un peptidomimétique dirigé contre une caractéristique de l’hôte requise par le SRAS-CoV-2 pour l’infection.

Le SRAS-CoV-2 pénètre dans les cellules hôtes via le domaine de liaison au récepteur (RBD) au sein de sa protéine de pointe, qui se lie au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de la cellule hôte. Il est important de noter que cet événement de liaison doit être accompagné d’un clivage de la protéine de pointe à deux endroits. Un clivage est effectué par la furine de la cellule hôte sur un site polybasique, qui produit deux sous-unités de pointe distinctes S1 et S2, qui sont toujours liées de manière covalente.

Le deuxième clivage implique TMPRSS2 au site S2′ et se produit après la liaison au récepteur, ce qui expose le site de clivage en amont du peptide de fusion. Ce clivage permet à la fusion membranaire de se produire, conduisant ensuite à l’entrée du virus dans la cellule hôte par endocytose.

Il a déjà été démontré que l’inhibition de la furine et de TMPRSS2 bloque de manière synergique la réplication virale in vitro. Dans l’article actuel, des concentrations nanomolaires de N-0385 ont effectivement bloqué le SRAS-CoV-2 en laissant le virus dans un état de clivage incomplet, dans lequel il est incapable de fusionner et d’infecter de nouvelles cellules hôtes.

Résultats de l’étude

Les chercheurs ont découvert que le N-0385 avait une action hautement sélective dépassant 10⁶ sans affecter les autres enzymes. De plus, ce composé a supprimé l’infection par quatre variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 (COV), y compris les variantes Alpha, Beta, P.1 et Delta.

L’inhibition du clivage de la pointe SARS-CoV-2 par TMPRSS2 inhibe l’entrée du virus. un Panneau supérieur : Représentation schématique du clivage SARS-CoV-2 S par la furine au site S1/S2 et du clivage ultérieur au site S2′ par TMPRSS2. Le clivage au site S2′ expose le peptide de fusion (FP), amorçant S pour la fusion membranaire (S de couleur cyan). L’inhibition de TMPRSS2 par N-0385 (hexagone bleu) provoque un clivage incomplet de S (S de couleur rouge). Panneau inférieur : le clivage complet de S prend en charge la fusion membranaire et la libération du génome viral dans la cellule cible. L’inhibition de TMPRSS2 entraîne un clivage S incomplet et empêche ainsi la fusion et l’entrée du virus. b Alignement des séquences d’acides aminés aux sites S1/S2 et S2′ de différentes variantes préoccupantes du SARS-CoV-2, du SARS-CoV zoonotique et du MERS-CoV. Les motifs d’acides aminés surlignés en bleu et orange sont clivés par la furine et TMPRSS2, respectivement. Les motifs surlignés en rose sont très probablement clivés par TMPRSS2. c Structure cristalline du TMPRSS2 humain (SRCR et domaine de la sérine protéase) en complexe avec le nafamostat (cyan, PDB : 7MEQ ; panneau supérieur gauche). Domaine catalytique (style cartoon) de TMPRSS2 (panneau supérieur droit). La triade catalytique (modèle bâton vert) et le nafamostat (cyan) sont indiqués. Structures du nafamostat (PubChem CID 4413) et du N-0385 (PubChem CID 135169285, panneaux inférieurs)

Dans les modèles de souris exprimant le récepteur humanisé K18-hACE2, le prétraitement avec N-0385 a réduit la gravité de la maladie et le taux de mortalité par infection par le SRAS-CoV-2. Des résultats similaires ont été obtenus lorsque le traitement a été administré après l’inoculation virale, une dose unique à 12 heures de l’inoculation Delta s’avérant capable de réduire la perte de poids et les charges virales.

En fait, lorsque quatre doses du composé ont été administrées avant l’inoculation intranasale, le tissu pulmonaire a montré des titres viraux beaucoup plus faibles, aucun décès n’ayant été signalé parmi les souris traitées. Ainsi, le traitement doit être administré avant l’exposition ou dans un court laps de temps après l’exposition.

Les souris femelles semblaient être plus résistantes à l’infection, ou plus sensibles au composé, que les souris mâles.

L’un des avantages du traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2 via des cibles hôtes plutôt que des cibles virales est que les mutations d’échappement sont beaucoup moins probables, car elles inhiberont le clivage au niveau du site de clivage TMPRSS2 hautement conservé de la pointe. Ainsi, N-0385 conservera probablement une activité contre de futures variantes.

Deuxièmement, le N-0385 pourrait être utile dans le traitement des infections par d’autres virus qui utilisent également l’hôte TMPRSS2, comme le virus de la grippe ou d’autres coronavirus. Récemment, la structure de cette enzyme a été dévoilée, ce qui pourrait ouvrir la voie à des inhibiteurs plus spécifiquement conçus.

Fait important, TMPRSS2 n’a pas de rôle crucial chez la souris et son rôle physiologique chez l’homme est actuellement inconnu. Ainsi, son inhibition chez l’homme peut ne pas provoquer d’effets indésirables graves.

Directions futures

Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour étendre la fenêtre thérapeutique, qui semble courte à l’heure actuelle, comme celle de la plupart des antiviraux approuvés pour cet usage aujourd’hui. Cependant, l’utilisation du N-0385 pour prévenir une maladie grave semble être réaliste, en particulier compte tenu de son efficacité spécifique à des concentrations nanomolaires.

Les études futures devront également déterminer l’actualité et la base des différences entre les sexes en réponse à l’infection par le SRAS-CoV-2 et ce composé. La mesure dans laquelle le N-0385 peut être utilisé pour produire un effet synergique avec d’autres antiviraux agissant par différents mécanismes doit également être étudiée.

Les inhibiteurs de la sérine protéase à action large ont été évalués dans des essais cliniques pour l’activité du COVID-19, y compris le nafamostat et l’aprotinine. Le nafamostat doit être administré par voie intraveineuse et est associé à une inflammation veineuse au site du cathéter, à des niveaux élevés de sodium et à une insuffisance respiratoire. De plus, les effets cliniques de ce traitement sont faibles, bien que favorables, chez les patients à haut risque sous oxygène d’appoint.

L’aprotinine a réduit la durée d’hospitalisation et les besoins en oxygène sans que des effets indésirables significatifs aient été observés. Ce médicament est administré par inhalation, ce qui pourrait être une meilleure voie car il peut inhiber TMPRSS2 sur les cellules des voies respiratoires cibles exposées au SRAS-CoV-2.

conclusion

[The current study] fourni des preuves solides que l’inhibition dirigée par l’hôte de TMPRSS2 par le composé peptidomimétique N-0385, empêchant ainsi la maturation des pointes, est efficace contre le SRAS-CoV-2 in vitro et in vivo, y compris les variants préoccupants.”

Le N-0385 peut être potentiellement utile pour traiter les personnes qui n’ont pas d’immunité vaccinale ou qui présentent un risque accru de COVID-19 sévère, le traitement par l’inhibiteur TMPRSS2 étant commencé peu après l’exposition.