Plus de 180 gènes ont été identifiés comme contribuant aux troubles du spectre autistique (TSA). Historiquement, cependant, les chercheurs se sont concentrés sur le diagnostic de la maladie plutôt que sur la compréhension du spectre des phénotypes que ces interactions géniques peuvent exprimer.
Dans une étude récente publiée dans Médecine naturelle, les scientifiques ont mené la plus grande méta-analyse pour élucider les phénotypes des individus diagnostiqués autistes et des homologues non diagnostiqués jusqu’alors sous-étudiés.
Étude: Effets phénotypiques des variantes génétiques associées à l’autisme. Crédit d’image : SewCreamStudio/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Cette recherche a révélé les influences directes de la génétique sur le diagnostic de TSA et les conséquences des contextes sociaux, économiques et environnementaux sur les comportements observables de l’extérieur des individus sur le spectre des TSA.
« Autisme » est l’abréviation de « trouble du spectre autistique (TSA) », une condition neurologique et développementale complexe qui altère l’interaction sociale, la communication, l’intelligence et le comportement d’un individu. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que l’autisme touche 10 % de la population mondiale.
L’expression phénotypique de l’ASD est unique pour chaque individu, et le corps de la littérature explorant les interactions gène-environnement qui façonnent ces expressions se développe rapidement. Malgré des décennies de recherche sur les fondements génotypiques des TSA et d’autres troubles neurodéveloppementaux (NDD), la plupart des recherches se sont concentrées sur les patients diagnostiqués.
Les individus non diagnostiqués sont restés largement ignorés, même lorsqu’ils possèdent un ou plusieurs des mêmes allèles de gène de perte de fonction (LoF) trouvés chez les patients atteints de TSA.
Cela présente une lacune dans notre compréhension de la variabilité phénotypique interindividuelle des membres du spectre TSA et de son impact sur le statut socio-économique des nombreuses personnes non diagnostiquées.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné quatre études dans un cadre méta-analytique pour élucider les gènes présents chez les patients atteints de TSA et leurs contributions relatives à la déficience cognitive chez les personnes non diagnostiquées ayant une ascendance européenne commune.
Ils ont commencé par collecter 226 649 séquences d’exome entières (WES) comprenant 13 091 patients atteints de TSA diagnostiqués, 19 488 de leurs parents immédiats et 194 070 autres non diagnostiqués.
Cent quatre-vingt-cinq gènes autosomiques ont été sélectionnés sur la base de leurs allèles mutés LoF avec des associations confirmées avec les NDD.
Ils ont ensuite collecté et compilé un ensemble de 2 492 gènes sans association directe avec le NDD, dont la recherche a conclu qu’ils sont «intolérants» aux variantes ASD LoF. Les gènes intolérants sont ceux dans lesquels les variants tronquant les protéines (PTV) ou d’autres mutations sont absents ou maintenus à des fréquences très basses, c’est-à-dire que la sélection naturelle filtre activement ou sélectionne contre leur persistance dans une population.
Les relations entre l’autisme et la fonction biologique ont été analysées en évaluant la quantité d’expression génique dans quatre régions différentes du cerveau et à travers huit périodes différentes du développement fœtal.
Les diagnostics d’autisme basés sur des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont été simultanément condensés pour arriver à un score polygénique (PGS) afin d’évaluer si la composition génétique pouvait prédire avec précision la présence et l’intensité des TSA chez des humains non diagnostiqués auparavant.
Des informations sur la cognition phénotypique sous forme de questionnaires sociaux et de communication (SCQ), de quotients intellectuels (QI) et de mesures des comportements répétitifs, des interactions sociales, des difficultés de communication et des comportements d’automutilation ont été compilées pour les participants.
Cela a été fait pour établir des seuils de diagnostic conventionnels dans un spectre par ailleurs presque continu de sujets non TSA à gravement prédisposés au TSA.
Enfin, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de 21 040 personnes de la UK Biobank, dont 1 675 patients atteints de TSA, a été analysée pour tester les affirmations précédentes selon lesquelles certains gènes associés à l’autisme pourraient modifier l’anatomie du cerveau.
Résultats de l’étude
Corroborant les recherches précédentes, les 185 gènes LoF sélectionnés ont été trouvés dans diverses combinaisons chez les personnes diagnostiquées avec un TSA, avec des rapports de cotes (OR) correspondant à la prévalence des gènes, c’est-à-dire qu’un OR plus élevé correspondait à une prévalence plus large dans le groupe TSA.
Parmi ceux-ci, 134 gènes LoF ont été trouvés chez au moins un individu non diagnostiqué, potentiellement indicatifs des interactions environnementales, sociétales et génétiques complexes qui sous-tendent le comportement et le diagnostic.
La présence et les OR des gènes chez les individus non diagnostiqués étaient corrélés avec des qualifications et des revenus réduits et une intelligence réduite, qui étaient tous statistiquement significatifs et mettent en évidence le manque de soutien fourni par la société non seulement aux individus à l’extrême du spectre des TSA, mais aussi à ceux qui ont des troubles superficiels. dispositions génétiques à la condition.
Étonnamment, les scores PGS d’autisme élevés chez les personnes diagnostiquées, bien que directement proportionnels à la réduction des revenus, sont inversement associés à l’intelligence fluide – plus l’individu est autiste, plus il est intelligent.
L’imagerie IRM a confirmé que des altérations significatives de l’anatomie du cerveau étaient présentes chez les individus positifs pour les gènes ASD LoF par rapport aux individus dépourvus de ces mutations, confirmant et corroborant les recherches précédentes.
conclusion
Cette recherche représente la plus grande méta-analyse de l’autisme à ce jour et est la première à se concentrer sur les porteurs non diagnostiqués de gènes associés à l’autisme. Les résultats indiquent que la présence et les OR des gènes TSA peuvent prédire le diagnostic de la maladie chez un individu.
Cependant, les facteurs sociétaux et l’environnement de développement peuvent faire en sorte que les porteurs (individus ayant des gènes associés à l’autisme) vivent toute leur vie avec les démérites économiques et cognitifs du TSA tout en restant non diagnostiqués.
Le sexe a été identifié comme un facteur de confusion pour certains gènes – les mères transmettaient certains gènes LoF plus que les pères. Alors que la charge génétique chez les descendants féminins et masculins s’est avérée presque identique, l’expression phénotypique de l’autisme était préférentielle ou exclusive chez les hommes, ce qui implique que les femmes résistent mieux que leurs homologues masculins aux faibles OR des gènes TSA rares.
« Les environnements sociaux influencent également si les personnes présentant des traits autistiques reçoivent un diagnostic, et il reste encore des progrès à faire au niveau sociétal pour permettre aux personnes présentant toutes les diversités neurologiques et développementales différentes de s’épanouir. »
Enfin, cette recherche met en évidence la nécessité d’adapter les systèmes éducatifs aux personnes ayant des besoins variés à travers le spectre NDD, ce qui pourrait les aider plus tard.
De plus, la présence de gènes TSA chez un individu reste le plus souvent cachée dans son phénotype, et des recherches futures explorant les fondements biologiques de multiples interactions génétiques de ce type sont nécessaires pour améliorer le diagnostic futur.
Une telle recherche, lorsqu’elle est associée à des données tenant compte des facteurs environnementaux, sociétaux, économiques et génétiques, pourrait aider l’humanité dans son ensemble, compte tenu des contributions supplémentaires de ses nombreux surdoués.
