Chez les patients atteints de la maladie de Huntington, les neurones d’une partie du cerveau appelée striatum sont parmi les plus durement touchés. La dégénérescence de ces neurones contribue à la perte de contrôle moteur des patients, qui est l’une des principales caractéristiques de la maladie.
Les neuroscientifiques du MIT ont maintenant montré que deux populations cellulaires distinctes du striatum sont affectées différemment par la maladie de Huntington. Ils croient que la neurodégénérescence de l’une de ces populations entraîne des déficiences motrices, tandis que les dommages à l’autre population, situés dans des structures appelées striosomes, peuvent expliquer les troubles de l’humeur souvent observés aux premiers stades de la maladie.
Jusqu’à 10 ans avant le diagnostic moteur, les patients atteints de Huntington peuvent souffrir de troubles de l’humeur, et il est possible que les striosomes soient impliqués dans ceux-ci. »
Ann Graybiel, professeur à l’Institut MIT, membre de l’Institut McGovern du MIT pour la recherche sur le cerveau et l’un des principaux auteurs de l’étude
En utilisant le séquençage d’ARN unicellulaire pour analyser les gènes exprimés dans des modèles murins de la maladie de Huntington et des échantillons de cerveau post-mortem de patients de Huntington, les chercheurs ont découvert que les cellules des striosomes et une autre structure, la matrice, commencent à perdre leurs caractéristiques distinctives à mesure que la maladie progresse. . Les chercheurs espèrent que leur cartographie du striatum et la manière dont il est affecté par la maladie de Huntington pourraient contribuer à la mise au point de nouveaux traitements ciblant des cellules spécifiques du cerveau.
Ce type d’analyse pourrait également faire la lumière sur d’autres troubles cérébraux qui affectent le striatum, tels que la maladie de Parkinson et les troubles du spectre autistique, selon les chercheurs.
Myriam Heiman, professeure associée au Département des sciences cérébrales et cognitives du MIT et membre de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire, et Manolis Kellis, professeur d’informatique au Laboratoire d’informatique et d’intelligence artificielle (CSAIL) du MIT et membre du le Broad Institute du MIT et Harvard, sont également les principaux auteurs de l’étude. Ayano Matsushima, chercheur à l’Institut McGovern, et Sergio Sebastian Pineda, étudiant diplômé du MIT, sont les principaux auteurs de l’article, qui apparaît dans Communication Nature.
Vulnérabilité des neurones
La maladie de Huntington entraîne une dégénérescence des structures cérébrales appelées ganglions de la base, qui sont responsables du contrôle des mouvements et jouent également un rôle dans d’autres comportements, ainsi que dans les émotions. Pendant de nombreuses années, Graybiel a étudié le striatum, une partie des ganglions de la base qui est impliquée dans la prise de décisions qui nécessitent d’évaluer les résultats d’une action particulière.
Il y a de nombreuses années, Graybiel a découvert que le striatum est divisé en striosomes, qui sont des amas de neurones, et la matrice, qui entoure les striosomes. Elle a également montré que les striosomes sont nécessaires pour prendre des décisions qui nécessitent une analyse coût-bénéfice anxiogène.
Dans une étude de 2007, Richard Faull de l’Université d’Auckland a découvert que dans les tissus cérébraux post-mortem des patients de Huntington, les striosomes montraient une grande dégénérescence. Faull a également constaté que pendant que ces patients étaient en vie, beaucoup d’entre eux avaient montré des signes de troubles de l’humeur tels que la dépression avant que leurs symptômes moteurs ne se développent.
Pour explorer davantage les liens entre le striatum et l’humeur et les effets moteurs de Huntington, Graybiel s’est associé à Kellis et Heiman pour étudier les modèles d’expression génique des cellules striosomales et matricielles. Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé le séquençage d’ARN unicellulaire pour analyser des échantillons de cerveau humain et des tissus cérébraux de deux modèles murins de la maladie de Huntington.
Dans le striatum, les neurones peuvent être classés en neurones D1 ou D2. Les neurones D1 sont impliqués dans la voie « go », qui initie une action, et les neurones D2 font partie de la voie « no-go », qui supprime une action. Les neurones D1 et D2 peuvent tous deux être trouvés dans les striosomes et la matrice.
L’analyse de l’expression de l’ARN dans chacun de ces types de cellules a révélé que les neurones striosomiques sont plus durement touchés par la maladie de Huntington que les neurones matriciels. De plus, au sein des striosomes, les neurones D2 sont plus vulnérables que D1.
Les chercheurs ont également découvert que ces quatre principaux types de cellules commencent à perdre leur identité moléculaire d’identification et deviennent plus difficiles à distinguer les uns des autres dans la maladie de Huntington. « Dans l’ensemble, la distinction entre les striosomes et la matrice devient vraiment floue », explique Graybiel.
Troubles striosomiques
Les résultats suggèrent que les dommages aux striosomes, qui sont connus pour être impliqués dans la régulation de l’humeur, peuvent être responsables des troubles de l’humeur qui frappent les patients de Huntington dans les premiers stades de la maladie. Plus tard, la dégénérescence des neurones de la matrice contribue probablement au déclin de la fonction motrice, selon les chercheurs.
Dans des travaux futurs, les chercheurs espèrent explorer comment la dégénérescence ou l’expression anormale des gènes dans les striosomes peuvent contribuer à d’autres troubles cérébraux.
Des recherches antérieures ont montré que l’hyperactivité des striosomes peut entraîner le développement de comportements répétitifs tels que ceux observés dans l’autisme, le trouble obsessionnel compulsif et le syndrome de Tourette. Dans cette étude, au moins un des gènes que les chercheurs ont découvert était surexprimé dans les striosomes du cerveau de Huntington est également lié à l’autisme.
De plus, de nombreux neurones du striosome se projettent vers la partie du cerveau la plus touchée par la maladie de Parkinson (la substantia nigra, qui produit la majeure partie de la dopamine du cerveau).
« Il existe de très nombreux troubles qui impliquent probablement le striatum, et maintenant, en partie grâce à la transcriptomique, nous travaillons pour comprendre comment tout cela pourrait s’emboîter », déclare Graybiel.
La recherche a été financée par la Fondation Saks Kavanaugh, la Fondation CHDI, les National Institutes of Health, la Nancy Lurie Marks Family Foundation, la Simons Foundation, la JPB Foundation, le Kristin R. Pressman et Jessica J. Pourian ’13 Fund, et Robert Buxton.
Des chercheurs découvrent comment Mycoplasma pneumoniae acquiert le cholestérol des hôtes humains